2022年は私たちの想像を超える一年になるだろうか？

2022年という年が、私たちの記憶の中で最終的にどのような位置づけになるのか、最近よく考えます。来年の今頃、少し振り返ってみたとき、私たちはこの年を2020年代におけるパンデミック後の最初の年と呼んでいるでしょうか。それとも、バイオテクノロジー株が2021年の壊滅的な低迷から回復した年となるのでしょうか。あるいは、バイオテクノロジー業界が2年連続で弱気相場を経験した史上初の年として記録されるのでしょうか。

そして、細胞・遺伝子治療（C&GT）の世界において、2022年は最終的にどのような役割を果たすことになるのでしょうか。売上の転換点となることは常に魅力的な物語ですが、もちろん私たちはすでに C&GT分野で初の10億ドル規模の医薬品を昨年目にしました。幸いなことに、近い将来を楽しみにできる、それと同じくらい興味深い可能性が他にもたくさんあります。

2022年は、この分野が「治療選択肢のない」患者向けの治療法から、より早期の適応症へと移行し、C&GTが従来の治療法と競合できるようになる年となる可能性が高いでしょう。また、固形がんにおける初のT細胞製品の承認や、過去最多の承認数を記録する年となる可能性も十分にあります。そして、少し先の話になりますが、私個人として強く期待しているのは、同種細胞療法がついに説得力のある臨床的な概念実証データをもたらした年として知られるようになる可能性です。

これらについて、一つずつ詳しく見ていきましょう。

まず、ここ数ヶ月で発表された臨床データに基づくと、2022年は「治療選択肢のない」患者のみを対象としていた治療法が、より早期の適応症に対しても承認されるようになる年となる可能性が高いと言えます。このような承認が得られれば、C&GTは従来の確立された治療法と競合し始めることができます。早期の適応症への拡大は、最終的に患者の生存率と生活の質に多大な影響を与えることになります。これこそが、この分野に携わるほぼすべての人の原動力となっている目的です。では、この記念碑的な転換に向けた2022年の道筋にはどのようなものがあるのでしょうか。

私たちが最初に知ることになる道筋は、2つの自己由来CD19標的CAR-T製品が、大細胞型B細胞リンパ腫（LBCL）の二次治療として適応される可能性です。

その一つであるKite/Gilead社のYescarta®は、昨年6月に発表された二次治療の再発・難治性LBCLを対象としたZUMA-7試験において良好なデータを示しました。Yescartaは、標準治療である化学療法と比較して、イベントフリー生存期間（8.3ヶ月対2ヶ月、p<0.0001）と客観的奏効率（83%対50%）の両方で目覚ましい改善を示しました。2021年9月、Gilead社はこの適応拡大に向けたsBLA（生物学的製剤承認申請）を提出しました。この説得力のあるデータと、YescartaのCMCパッケージがすでに審査済みであるという事実を考慮すれば、承認される可能性は高いと考えられます。 PDUFA（処方薬ユーザーフィー法）に基づく審査終了目標日は……お待ちかねの……間もなくです。 2022年4月1日です。

BMS社のBreyanzi®もこれに続いており、昨年6月にTRANSFORM試験の良好なトップラインデータが（詳細は伏せられたまま）発表され、 12月には目覚ましい詳細が明らかにされました。 2月にはsBLAが受理され、優先審査の対象となったことが発表されました。そして、 PDUFAに基づく審査終了目標日が来る6月24日^{に控えています}。

当分野で好材料が立て続けに現れるという現在の傾向に沿って、同じ転換点に至るもう一つの道筋として、血友病に対する2種類のAAV遺伝子治療薬のいずれか、あるいは両方が承認されることが挙げられます。承認されれば、両製品とも「治療選択肢がない」患者層ではなく、重症血友病患者のサブセットにおいて既存の治療法（酵素補充療法）に取って代わることになります。両スポンサーとも2022年上半期に申請を行う見込みであり、年内の承認の可能性もあり、欧米の両市場で展開される予定です。

BioMarin社のRoctavian^TM （旧称：ValRox^TM）は血友病Aの治療薬です。欧州では、BioMarin社のMAA（販売承認申請）に対するCHMP（欧州医薬品庁・医薬品委員会）の意見が今年第2四半期に出される見通しです。米国では、1月に良好な2年間のデータが発表され、BLA（生物学的製剤承認申請）の再提出が（同じく第2四半期に）予定されています。BioMarin社は6ヶ月の審査期間を見込んでおり、年内の承認が期待されます。

血友病Bに目を向けると、Uniqure社／CSL Behring社のetranacogene dezaparvovecは、 昨年12月に良好なデータが発表されたことを受け、2022年上半期中に両規制当局へ申請を行う見込みです。

これら2つの遺伝子治療薬の2022年中の承認は、年内承認までの期間がよりタイトであること、またいずれの製品も他の適応症で承認されていないことを踏まえると、2つの二次治療向けCAR-T療法の承認ほど確実とは言えません。とはいえ、 4つ の細胞・遺伝子治療（C&GT）製品が、年内に従来の標準治療と直接競合する可能性は十分にあります。

次に、先ほど触れたもう一つの可能性についてお話しします。もし今年、固形がんに対する初のT細胞製品が承認されたらどうなるでしょうか。

これは検討すべきシンプルで分かりやすいテーマですが、期待や将来性に欠けるものでは決してありません。Iovance社は現在、 今年上半期中に、長らく遅延していたメラノーマ治療薬LifileucelのBLAを申請する見込みであると示唆しています。この分野を注視されている方ならご存知の通り、Iovance社のBLAは、効力 戦略についてFDAとの合意を得られず、繰り返し延期されてきました。これはこの分野では残念ながらよくある 失敗の要因です。もし期限通りに申請がなされれば、その 臨床データ 本適応における未充足の医療ニーズを考慮すると優先審査の対象となる可能性が高く、その場合、PDUFA（米国処方薬ユーザーフィー法）に基づく審査期限は年内となります。

今年、画期的な承認が5件見込まれる可能性についてはすでに触れましたが、次に注目すべきは、2022年が細胞・遺伝子治療（C&GT）の年間承認数で過去最多を記録する可能性があるという点です。C&GTの転換点となった2017年には、Kymriah®、Yescarta、Luxturna®という3つの新製品が承認されました。2018年はKymriahの適応拡大による1件のみ、2019年と2020年はそれぞれZolgensma®とTecartusという新製品が1件ずつ承認されています。^TM。2021年には勢いが顕著に増し、6件の承認（うち4件は新製品）がありました。YescartaとTecartusが適応拡大され、4つの新製品としてBreyanzi®、Abecma^TM、Stratagraft®、Rethymic®が承認されました。2021年はこれまでの記録を塗り替える年となりましたが、私たちが独自に追跡している情報に基づけば、今年も記録更新の兆しが十分にあります。

前述した2つの適応拡大（YescartaとBreyanzi）に加え、Kymriahの濾胞性リンパ腫（FL）に対する新たな適応も進行中です（ PDUFA審査期限は4月頃の見込み）。これで2022年に注目すべき適応拡大は3件となります。そのうち2件は、より早期（2次治療）の治療選択肢となるという点で、極めて革新的なものです。

今年承認が期待される新製品についてはどうでしょうか。前述のLifileucel、Roctavian（ValRox）、etranacogene dezaparvovecに加え、Bluebird社からはまだ触れていない2つの製品、TDT（輸血依存性βサラセミア）に対するbeti-celとCALD（脳副腎白質ジストロフィー）に対するeli-celが控えています。さらに2月の Janssen/Legend社のCarvykti^TM の多発性骨髄腫に対する承認を合わせると、今年の新製品承認数は6件に達する可能性があります。最後に、これは少し楽観的かもしれませんが これまでの発表スケジュールに対する遅延を考慮すると、PTC社のPTC-AADCが挙げられます。スポンサーの発表によれば、 欧州では4月にCHMP（欧州医薬品庁医薬品委員会）の意見、米国では2022年前半にBLA（生物学的製剤承認申請）の提出が見込まれています。

これらを合わせると、今年は10件以上の承認が期待できることになります。その内訳は新製品が7件、適応拡大が3件です。今年10件以上の承認の可能性があるという結論が、この記事のこれほど後半になってようやく出てくること自体、今年の並外れた可能性を物語っているのではないでしょうか。

しかし、まだ終わりではありません！

2022年は、同種（アロジェニック）療法が 待望の 転換点を迎える年になるかもしれません。

要約：この市場セグメントは、まもなく本格的な到来を迎える可能性があります。今年発表予定のデータは、確固たるものとなるでしょうか？一貫性のあるものでしょうか？Dark Horseでは、今年データ発表を控えている少なくとも21社を注視しています。これは……かなりの数です。

同種療法についての議論を最後にしたのは、それが少しばかり遠い目標であるという理由もあります。最近の動向を見ると、この分野における真の転換点は、さらに1年以上先になる可能性も否定できません。とはいえ、Dark Horseに加わる前、同種アプローチを基盤とする企業で働いていた私自身の経歴もあり、この分野には特別な思い入れがあります。

2018年後半、同僚と共に「手頃な価格への長い道のり」という記事を発表しました。その中で私たちは、公開データを用いて自家CAR-T細胞療法の製造原価（COGS）を推定し、この重要な治療クラスにおけるコスト改善の道筋について考察しました。記事の結論から引用すると、 「……製造原価の大幅な改善は実現可能であるものの、C&GT（細胞・遺伝子治療）製品を非常に広範な適応症に対して手頃な価格で提供するためには、最終的には同種プラットフォームへの移行といった、より抜本的な変革が必要となるだろう」

では、今年の同種細胞療法界で注目すべき点は何でしょうか？まず何よりも、Ataraが 史上初の同種T細胞療法（Tab-cel®）の第4四半期におけるEMA承認取得に向けて準備を進めていることです。ただし、米国でのBLA（生物学的製剤承認申請）については、FDAとのさらなる協議が必要となり、遅延しています。

今年は複数の企業が遺伝子編集された同種αβ T細胞製品の臨床データを発表する予定であり、私たちはその動向を注視しています。しかし、 Allogene、CRISPR、Precisionから過去6ヶ月間に発表された初期データを踏まえると、持続的な臨床反応を実証するためには、製品設計、投与スケジュール、あるいは前処置レジメンのさらなる修正が必要になる可能性が高いと考えられます。

この分野で私が特に注目している2022年のマイルストーンは、(i) Precision社の第² 世代製品PBCAR19Bにおける、NK細胞による拒絶反応を回避するためのHLA-E導入遺伝子の追加（プログラムの最新情報は年央に発表予定）か、あるいは(ii) Caribou社のCB-010で採用されているPD-1ノックアウトが、ANTLER試験の初期データは、2022年の医学学会で報告される予定です。）は、第一世代の同種異系αβT細胞アプローチで見られた持続性の課題を克服できる可能性があります。

まだ初期段階ではありますが、NK細胞分野のデータはより大きな可能性を示唆しています。 2020年に遡ると、MDアンダーソンがんセンターのRezvani研究室によるデータでは、 （CD19 CARおよびIL-15で強化された臍帯血由来NK細胞）が、治療歴の長いNHL/CLL混合集団において8/11（73%）の奏効率を示し、そのうち7/11（64%）が完全奏効、奏効期間の中央値は13.8ヶ月でした。2019年に武田薬品工業と提携したこのプログラムは、 2021年に第2相試験を開始しており、2022年に中間データの更新が期待できるかどうかは現時点で不明です。

同様に、 12月に報告されたデータによると、 再発・難治性B細胞リンパ腫を対象としたFate Therapeutics社のFT516（高親和性かつ切断不能なCD16コンストラクトを発現するiPSC由来NK細胞）の試験では、同種異系遺伝子編集αβT細胞アプローチと比較して、持続性の向上が期待できる非常に初期の兆候が見られました。2022年には、本プログラムに加え、同社のFT596、FT538、FT576プログラムからも追加データが期待されており、 2022年2月のプレスリリースがその皮切りとなります。

2022年中に中間データが報告される可能性のあるその他のNK細胞製品の臨床試験には、Artiva社のAB-101、Nkarta社のNKX101およびNKX019、Celularity社のCYNK-001およびCYNK-101があります（ただし、clinicaltrials.govによると、これらの試験のほとんどは2023年に完了予定です）。

同種異系がん免疫療法のもう一つの異なるアプローチとして、γδT細胞があります。これらの細胞が持つ本来の同種異系としての可能性が、遺伝子編集αβT細胞アプローチで直面した持続性の課題克服に寄与するかどうかを判断するには時期尚早ですが、Adicet社のADI-001（CD20標的γδT細胞）は、 12月に報告された初期臨床データにおいて、有望な奏効率を示しました。つい先日も、 IN8bio社が、AML（急性骨髄性白血病）を対象としたINB-100の第1相試験において、3例の持続的な寛解が得られたと発表しました。ただし、INB-100は造血幹細胞移植（HSCT）を受ける患者に投与されたものであるため、このデータをどの程度評価すべきかは慎重な判断が必要です。今年中には、両プログラムの追加データに加え、IN8bio社の膠芽腫を対象としたINB-200プログラムのデータも期待されています。

話が少し逸れますが、当然ながら、 がん免疫療法ではない 同種異系療法も存在することに触れておかなければなりません。これらの多くは臨床的な概念実証からはまだ遠い段階にありますが、今年注目している2つのプログラムは、Vertex社の糖尿病プログラム（報告済み）と、 10月に得られた（1症例のみではあるものの）非常に有望なデータ、そして2月に最初の投与が発表されたCRISPRセラピューティクスとの共同開発によるViacyte社の競合プログラム。

以上が、2022年に注目すべきポイントをまとめた私の公式ガイドです。これらの展望（初期段階の適応症や従来の治療法との競合、固形がんにおけるT細胞製品の承認、年間最多の承認数、あるいは強力な同種移植の概念実証データ）のいずれか一つでも実現すれば、細胞・遺伝子治療の世界において注目に値する画期的な出来事であり、祝うべき成果となるでしょう。もし今年、これらのうち複数が同時に実現すれば、2022年は細胞・遺伝子治療の歴史に刻まれる忘れられない一年となるはずです。