ZYNTEGLO®の承認は、eli-celにとってどのような意味を持つのでしょうか。

Dark Horse プリンシパル執筆 ケビン・ウィットルシー博士

細胞・遺伝子治療の分野は年々盛り上がりを見せており、成長を続けています。先日のZYNTEGLO®（ジンテグロ）の承認も、その勢いを後押しするものです。今回の承認が重要な意味を持つ理由は多岐にわたりますが、その一つとして…

• 現在までにFDA（米国食品医薬品局）が承認した遺伝子治療薬はごくわずかであるという点が挙げられます。
• 新しい治療法を患者さんに届けることこそ、細胞・遺伝子治療に携わるほぼすべての関係者の最終目標だからです。
• これは 2つ あるbluebird bio社の治療薬のうちの一つであり、この夏、FDA諮問委員会（AdComm）で全会一致の承認勧告を受けました。これは、もう一つの治療薬も承認が近いことを示唆しています。

この2つの勧告は、2つの異なる製品を同時に審議するという、細胞・遺伝子治療の分野では前例のない合同の諮問委員会セッションの結果として出されたものです。FDAは冒頭のコメントで、2つの異なる治療薬を同じ諮問委員会で審議することは極めて異例であると明言しました。このような異例の組み合わせとなった背景には、少なくとも部分的には、単一のスポンサー（bluebird bio社）が2つの生物学的製剤承認申請（BLA）を保留しており、FDAがほぼ同時に審議できる状況にあったという事実が影響している可能性があります。

今月初めに承認されたZYNTEGLO®（ベチセル）は、ベータサラセミアの治療薬です。BLAは2021年9月に提出され、6月10日^日 にFDA諮問委員会で全会一致の承認勧告を受け、FDAはPDUFA（処方薬ユーザーフィー法）に基づく審査終了目標日である2022年8月19日の2日前に承認を下しました。

合同諮問委員会で審議されたもう一つの治療薬は、早期脳型副腎白質ジストロフィー（CALD）治療薬のeli-cel（エリセル）です。このBLAは2021年12月にFDAに受理され、同じ諮問委員会でその前日 に ベチセル（6月9^日）に続いて全会一致で承認勧告を受けており、審査結果の新たなPDUFA目標日は2022年9月16日となっています。

ZYNTEGLO®の承認は広く予想されていたことでした。ベチセル（ZYNTEGLO®）の臨床試験データは、優れた有効性と持続性、そして良好な安全性プロファイルを示していました。

一方で、最終決定を待つもう一つのbluebird bio社の製品、eli-celについては状況が異なります。規制当局の承認プロセスやCMC（化学・製造・品質管理）の検討に馴染みのない方には、両者が何らかの形で関連しているように見えるかもしれませんが、重要なのは、それらが全く別物であるという点です。親会社やスポンサーは同じであり、どちらもレンチウイルスで修飾された造血幹細胞を使用していますが、異なる疾患を治療するための異なる製品であり、使用されるベクター成分も異なります。さらに重要なことに、安全性やリスク・ベネフィットのプロファイルもそれぞれ異なります。

Eli-celはより複雑な安全性プロファイルを持っており、したがってリスク・ベネフィットの評価も大きく異なります。私は、今回のbluebird bio社の最初の承認が、必ずしもeli-celの承認可能性を高める兆候であるとは考えていません。もしeli-celが は 来月承認される見込みですが、何らかの条件が付く可能性が高いでしょう。

eli-celで確認された重篤な有害事象（SAE）である骨髄異形成症候群（通常CALDと併発することのない疾患）は、もし治療対象となる疾患がそれほど危険でなかったり、他に治療選択肢が存在したりするような別のリスク・ベネフィット分析であれば、承認される可能性は低かったであろうほど深刻なものです。これらのSAEは、eli-celに使用されているMNDと呼ばれる、骨髄増殖性ウイルス由来の強力なユビキタスプロモーターに関連していると考えられます。このプロモーターが、ベクターの挿入部位付近にあるがん関連遺伝子を活性化させてしまった可能性が高いと見られています。

Bluebird社は、諮問委員会（AdComm）に対し、これらの安全性への懸念に正面から向き合いました。同社の説明によれば、CALDを効果的に治療するために脳への生着にどの造血系細胞が必要なのかが不明であったため、このケースでは強力なユビキタスプロモーターの使用が不可欠であり、それによって本療法の成功の可能性を最大化できるというものでした。

こうした安全性に関する問題に加え、CALDの重篤さと、患者集団の大部分にとって治療選択肢が欠如しているという現状を考慮すると、この患者集団の特性がFDAの判断に影響を与える可能性が高いと言えます。現在利用可能な治療選択肢を検討するにあたり、諮問委員会では主に以下の3つの患者グループが議論されました。
a) 適合する同胞の骨髄ドナーがいる患者
b) 適合する非血縁の骨髄ドナーがいる患者
c) 適合する骨髄ドナーが全くいない患者

最初のグループ（a）は、現在の標準治療である適合同胞ドナーからの骨髄移植を受けることで、リスクを最小限に抑えつつ最大のベネフィットを得られる可能性が高いグループです（同胞間では遺伝的背景の重複度が高いため、移植片対宿主病（GVHD）のリスクが最小化されます）。このグループに対しては、eli-celを用いる意義はないという点で諮問委員会の意見は一致しました。

しかし、CALDは壊滅的な疾患であり、ドナーが全く見つからないグループ（c）の子供たちの選択肢は極めて限られているため、患者とその家族はより高いリスクを許容してでもeli-celを試したいと考える可能性があります。中間のグループ（b）については、判断はさらに困難ですが、eli-celはこれまでになかった希望をもたらし、患者と医師が検討できる新たな治療選択肢となる可能性があります。この中間層の患者については諮問委員会の意見も分かれており、BLA（生物学的製剤承認申請）に対するFDAの最終決定を予測することは困難です。

興味深いことに、諮問委員会は議論の中で、Bluebird bio社のパイプラインにある3つ目の製品についても言及しました。もっとも、その製品は他の2つよりもさらに無関係と言えるものです。この3つ目の製品は現在bb1111（またはブランド名LentiGlobin^TM）として知られており、鎌状赤血球症（SCD）を治療するための治験薬です。この製品にはいくつかの安全性に関する懸念があり、最初の2製品と同様のスケジュールでは進んでおらず、BLAさえまだ提出されていません。FDAは諮問委員会に対し、LentiGlobinで見られた安全性への懸念をeli-celの評価において考慮すべきかどうかという問いを投げかけました。FDAが再び異なる2つの製品の安全性プロファイルを結びつけようとしたことは驚きでしたが、諮問委員会はこの点について、LentiGlobinのデータは 考慮すべきではない という結論で一致しました。

これほど異例な諮問委員会の構成を正当化するほど、なぜこれら2つの治療法が結びつけられたのかを考えると、「プロセスこそが製品である（the process is the product）」という概念が影響していたのではないかという点に注目すべきです。もしこれらの治療法を評価する側が、治療法の開発プロセスが最終製品を決定づけるというこの概念を強く支持しているならば、スポンサーのCMC（製造管理および品質管理）プログラムの堅牢性を評価の要因と考えることも筋が通ります。もしそうであれば、ZYNTEGLO®の堅牢なCMC特性評価とそれに続く承認実績を背景に、eli-celは当初よりも有利な立場にあると言えるかもしれません。

ZYNTEGLO®の承認は患者にとって素晴らしいニュースであり、市場に出る製品が増えることはこの分野にとっても非常に有益です。しかし、スポンサー側がFDAの今回のプロセスを見て、これが規制当局の考え方の転換を予兆しているのではないかと懸念する理由もあります。通常、製品はそれぞれ独立したものとして扱われ、その製品固有のデータに基づいて評価されます。FDAは今後、類似製品のデータや潜在的な安全性懸念も考慮に入れるというシグナルを送っているのでしょうか。それとも、同じスポンサーによる類似のアプローチを用いた製品が複数、開発の成熟段階にあったという例外的なケースだったのでしょうか。時が経てば明らかになるでしょうし、細胞・遺伝子治療の分野全体がその動向を注視しています。

* ブリーフィング資料は公開されています。こちらからリンクを参照してください：

Beti-cel: https://www.fda.gov/media/159011/download
Eli-cel： https://www.fda.gov/media/159012/download

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