アデュカヌマブの承認：細胞・遺伝子治療への影響とは？

DHC COO兼マネージングパートナー、Katy Spinkによる寄稿

アデュカヌマブ（Aduhelm^TM）の承認が、¹ 今四半期のバイオテクノロジー／製薬業界における最大のトピックであることは否定できません。特に最近の他の決定と比較すると、一見不可解に思えるのではないでしょうか。この件に関しては他所でも多くの懸念が表明されており（数十ある例のうちの3つを挙げると、 こちら、 こちら、そして こちら）、私もそれらの懸念を共有していますが、ここ数週間、私が最も深く考えているのは、細胞・遺伝子治療分野における近年の規制動向に照らして、今回の決定をどう捉えるべきかという点です。

以前の 投稿で述べたように 、最近ではFDA主導による細胞・遺伝子治療（C&GT）製品の承認遅延や却下が相次いでいます。前四半期に創刊した「Quarter Horse」の第1号では、 DHCの規制担当マスタープラクティスエキスパートと対談し 、この傾向について（他のトピックとともに）議論しました。3週間前のアデュカヌマブの決定以来、私はこの分野との類似点（あるいは相違点）について考えを巡らせています。未充足の医療ニーズが高い疾患に対するC&GT製品については、FDAがCMC（製造管理および品質管理）や臨床基準を厳格に適用して承認の遅延や却下を繰り返している一方で、アデュカヌマブに関してはそれらの基準を緩和したように見える、この矛盾をどう解釈すべきかという点です。

細胞・遺伝子治療製品の審査においてFDAの従来の基準を厳格に適用する一方で、アデュカヌマブに対しては基準を見直すという判断は妥当なのでしょうか。この点を検討するために、極めて高い未充足ニーズがあるにもかかわらず、承認の遅延や却下を経験した2つのC&GT製品の事例を見てみましょう。小児ステロイド不応性急性移植片対宿主病（aGVHD）を対象としたMesoblast社のremestemcel-L（Ryoncil^TM）と、転移性メラノーマを対象としたIovance社のlifileucelです。

Mesoblastのケースでは、 FDAは諮問委員会（AdCom）の勧告を覆しました。これは、世界で最も厳格な規制当局の一つとして、臨床的有効性について非常に強固かつ統計的に妥当な証明を求めるという、FDAの歴史的な姿勢と一致するものです。確かに、前例という点では特に驚くべきことではありません。

しかし、アデュカヌマブの事例ではこのパターンが逆転しました。諮問委員会は有効性のデータが不十分であると指摘したにもかかわらず、FDAはそれを覆し、驚くほど広範な適応症での承認を下したのです。

これら二つの事例は、FDAが諮問委員会の判断を覆したという点で、一見すると正反対のケースのように思えませんか？

もしMesoblastに対する諮問委員会の判断に、勧告に従わないことを正当化し得るような矛盾点を探すのであれば（FDAには勧告に従う義務はなく、歴史的にも勧告に従うのは約80%に過ぎませんが）、その勧告が 全会一致ではなかった という点を指摘できます。議事録を見ると、複数の委員が態度を保留しており、投票結果も非常に弱い「賛成」に留まっていました。言い換えれば、諮問委員会の勧告は、表面上に見えるほど熱心なものではなかったということです。これも一つの要因として考えられます。

以前にも 述べたように、remestemcel-Lの承認を見送ったFDAの判断は、少なくとも部分的にはMesoblastのCMC（製造管理および品質管理）パッケージ、特に製品特性に関する懸念に基づいていたようです。さて、ここからが非常に興味深い点です。remestemcel-Lのために招集された諮問委員会は、実際にはCDER（医薬品評価研究センター）の諮問委員会（腫瘍薬諮問委員会：ODAC）でした。ODACの午前のセッションでは、この分野の専門家をゲストに招いて製品特性や力価に関する議論が行われましたが、重要なのは、そうした懸念が 決して 諮問委員会が最終的に投票した質問（臨床データの強度のみに関するもの）には考慮されておらず、またそれらの懸念は 投票権を持つ諮問委員の専門外であるという点です。彼らの専門は主に腫瘍学や統計学だからです。

つまり、今回のFDAによる判断の覆しは、臨床データの強度に関する単純な意見の相違という話ではないということです。FDAは、CMCの問題を含めたより全体的な状況を考慮していたのです。

MesoblastのCMC問題を考えると、CMCの問題が原因で最終段階で遅延を経験した他の細胞・遺伝子治療薬の事例がいくつも思い浮かびます。

例えば、Iovanceのケースを見てみましょう。 PD-1阻害薬抵抗性の転移性メラノーマにおけるアンメット・メディカル・ニーズが、アルツハイマー病よりも低いと主張するのは困難です。それにもかかわらず、非常に 強力な 臨床的有効性のエビデンスがあるにもかかわらず、、lifileucelのBLA申請は FDAがlifileucelの力価試験法に対して懸念を示したことにより、1年以上遅延しています。Iovance社はまだ諮問委員会（AdCom）に対して説明を行う機会さえ得られておらず、その理由はすべてCMC（製造管理および品質管理）の問題に起因しています。

CMCの問題に対する懸念は理解できます。私自身、製品の特性を明確に定義することには強く賛成です。しかし、FDAは一方のケースで in vitro 試験法と実証された有効性を結びつける要件を一切妥協せずに求める一方で、 同時に 別の部門では、深刻なアンメット・メディカル・ニーズを理由に臨床的有効性について大幅な妥協を許容するという矛盾を、果たして許容すべきなのでしょうか。

この不整合を最も論理的に説明する方法は、CMCの観点から考えることです。特に、細胞・遺伝子治療（C&GT）の傾向に関する我々の知識と関連付けて考える必要があります。2018年5月に開催されたARM年次理事会でのスコット・ゴットリーブ氏の発言を振り返ってみましょう。
「従来の医薬品審査では審査の80％が臨床試験に、残りの20％程度が製品の品質問題に割かれていますが、細胞・遺伝子治療に関しては、この原則がほぼ完全に逆転していると言えます。」

しかし、CMCの問題が実質的にBLAの 申請 さえも阻む障壁となっている一方で、臨床的有効性データの堅牢性に関する懸念は諮問委員会のような第三者機関が検討できるというのは、妥当なことなのでしょうか。もしこの機会に、従来のバイオ医薬品の製造とC&GTの製造との違いを明確に認め、臨床的有効性の実証において長年利用されてきたのと同様に、C&GTのCMC問題に対してもより柔軟な審査プロセスを構築してはどうでしょうか。例えば、以下のような方法です。

• C&GTの審査における不合格の大部分がCMCに関連していることを踏まえ、CMCに関する問題を専門的に検討するC&GT専用の諮問委員会を別途設置してはどうでしょうか。FDAの諮問委員会は、審査課題の80％が臨床面であった従来の治療薬においては臨床専門家による審査委員会として理にかなっていましたが、ゴットリーブ氏の言葉にある通り、C&GTでは状況が異なります。諮問委員会のプロセスをそれに応じて調整すべきではないでしょうか。
• また、CMC版の「迅速承認」制度を設けるのはどうでしょうか。深刻なアンメット・メディカル・ニーズが存在する領域で驚異的な有効性が示された場合、CMCに関する要件を承認後のコミットメントとして認める選択肢があってもよいのではないでしょうか。
  これは、現在の迅速承認制度で求められる承認後の臨床試験のCMC版と言えるものであり、実際、こうしたコミットメントは現在求められているものよりもはるかに達成可能なはずです。² さらに、臨床的な迅速承認が可能なレベルのアンメット・メディカル・ニーズが高い治療薬については、CMCに対しても同様の道筋を用意することで、製品開発のこれら二つの重要な側面における開発スケジュールをより適切に調整できるようになるでしょう。

アデュカヌマブに対するFDAの臨床的有効性基準の柔軟性が賢明であったかどうかはさておき、患者のアンメット・メディカル・ニーズはアルツハイマー病に限ったことではなく、今後、深刻な医療ニーズに対応する製品に対して、思慮深く慎重な柔軟性を示す適切な機会が他にもあるはずだという点については、誰もが同意できるのではないでしょうか。

¹ ご存知ない方のために補足すると、FDAは諮問委員会の勧告に反し、バイオジェンの臨床有効性データが不十分であるという大きな議論がある中で、アルツハイマー病患者に対するアデュカヌマブを承認しました。しかも、初期段階の患者に限らないという、驚くほど広範な適応症を伴ってのことです。

² 迅速承認後の臨床試験への移行は、ランダム化比較試験の被験者募集が困難であるため、容易ではありません。すでに医師を通じて薬剤を入手できる状況で、あえてプラセボ群に割り当てられるリスクを冒そうとする患者はいないからです。