治療開発におけるデバイス開発の役割

‍リチャードさん、まずはこれまでの経歴について少しお話しいただけますか？

もちろんです。リチャード・グラントと申します。機械エンジニアとして、またプロジェクトマネージャーとして40年近くキャリアを積んできました。メルボルン大学で学び、細胞治療の分野には20年以上携わっています。この分野でのキャリアは、Invetech社でArgos Therapeutics社のプロジェクトを担当したことから始まりました。がんワクチン用の樹状細胞とmRNAの製造を自動化するプロジェクトで、これがきっかけとなり、Invetech社はカスタム細胞治療機器および消耗品の開発企業としての道を歩み始めました。Invetechでの最後の6年間は、細胞治療グループを率いていました。その後、超音波を用いた細胞分離・選別技術を持つスタートアップ企業、FloDesign Sonics社に勤務しました。2年後、同社はMerck KGaAに買収され、MilliporeSigmaの一部となりました。現在は世界各地のカンファレンスに参加し、細胞治療、機器や消耗品の設計、GMP製造技術、およびそれに関連する自動化や技術について執筆活動を行っています。

アンソニー・デイヴィスとは、彼がGeron社にいた2010年に出会いました。私と彼、そして元Geronの社員2名と親しくなり、その後もカンファレンスで顔を合わせる機会がありました。いつか一緒に仕事をしたいと以前から話していたんです。これはCGT（細胞・遺伝子治療）業界ではよくある話で、専門家のコミュニティは非常に小さく、どこかでつながっていることが多く、国際会議で交流を深めるのが常です。面白いことに、オーストラリア人のCGT専門家仲間とは、地元よりも海外のカンファレンスで会うことの方が多いですね。

手短に言えば、私はDark Horseに加わって1年半以上になります。これまでの機器や消耗品開発の経験を活かし、クライアントをサポートしています。私の仕事は主に「デバイス開発」という中核能力に焦点を当てています。ここには、ISO 13485に基づく「医療機器」（投与デバイスやコンビネーション製品の構成部品など）からカスタム製造装置に至るまで、豊富な経験を持つエンジニアや専門家が揃っています。この分野は急速に成長しており、CGT特有の要件を深く理解している私たちのチームは、従来の「デバイス開発」とは一線を画す存在となっています。

なるほど。では、従来のデバイス開発が機器そのものの構築に重点を置いているのに対し、あなたの専門知識はDark Horseの他の11の「中核能力」とどのように結びついているのでしょうか？

品質保証やプロジェクト・プログラム管理（P&PM）の要素がすべての能力に浸透しているのと同様だと考えています。治療法の開発は非常に複雑なプロセスであり、最終的に商業化を成功させるのは、プロセスのあらゆる段階で細部にまで注意を払った企業だけです。

例えば、医薬品製造に使用される機器や消耗品は、開発や製造の現場で使われる前に独自の評価が必要です。クライアントや投資家は、製造業務に最適な機器や消耗品を見極めるために、複数の選択肢を厳密に検証する必要があります。製造との結びつきは明白ですが、規制対応の課題を抱えるクライアントにとっても、機器の選定は重要です。一見「デバイス」とは無関係に思える規制上のハードルも、どの機器が適切に文書化されているかによって、コストやスケジュールの面で交渉が大きく左右されるからです。

私がDHCに入社した理由はそこにあります。治療開発のライフサイクル全体、そしてサプライチェーンの川上から川下まで、専門的な知見を提供できるグループは他にありません。開発プログラムの全体像が必要な場合でも、プロセスの特定の要素を深く掘り下げる必要がある場合でも、またクライアントが治療薬開発企業であれ、投資家であれ、あるいはツール・技術プロバイダーであれ、私たちはあらゆる複雑なニーズに対応可能です。 

安全で効果的な医薬品を作るには適切な機器が必要であり、その機器はソフトウェアで制御され、消耗品と連携します。これらすべてが文書化され、試験され、規制に準拠していなければなりません。私たちがデバイス開発で行っている仕事は、まさにこの点に直結しています。

つまり、クライアントがデバイス特有のビジネスニーズを感じていなくても、治療開発のあらゆるプロセスが製造に使用される材料や機器の影響を受ける以上、私たちのエンジニアの知識が役立つということですね？

その通りです。どのようなケースであっても、最終的には製品製造に使用する材料に行き着きます。材料の問題は常にデバイスの問題でもあります。クライアントがカスタム品を作っているか、既製品を使っているかは関係ありません。デバイスを特定の工程の解決策として単発的に考えるべきではありません。それはパズルの非常に大きな一部だからです。使用されるデバイスは製造プロセスのあらゆるステップに組み込まれており、上流および下流の機器や消耗品とシームレスに接続する必要があります。

デバイスを独立した要素と考えがちですが、その使用は、関連するすべての材料ともつながっています。 消耗品や使い捨て製品の構成材料についても同様です。例えば、規制当局は、製造プロセスで使用される製品接触プラスチックの すべての 溶出物や抽出物の特性を把握したいと考えています。つまり、製造プロセス中に細胞やプロセス流体に接触するものはすべて、世界各国の規制当局の承認対象となるのです。

これは、クライアントがその機器をGMP製造設備と定義するか、ISO 13485に基づく医療機器と分類するかに関わらず（これについては後述します）、製造プロセスに大きな影響を与えます。

デバイス開発の専門知識と関連する、クライアント支援の一般的なアプローチについて考えてみましょう。

そうですね。DHCがデバイス開発のスキルを活かしてクライアントを支援する方法は多岐にわたります。規制戦略のレビュー、ギャップ分析、URS（ユーザー要求仕様書）の作成、プロジェクト管理のサポート、そして開発プログラム全体の構築など、デバイスに関するニーズはあらゆる場面で発生します。

プロセスの核心部分からお話ししましょう。私たちが日常的に最も多く経験するシナリオの一つに、DHCが規制パスの評価を依頼されるケースがあります。規制上の決定を下す際、私たちはクライアントが最終目標を達成するために最も合理的な道筋を検討すると同時に、将来的に競合他社に対する参入障壁を（意図的か否かを問わず）どのように構築できるかについても考慮します。規制パスを検討する際には、使用するデバイスや機器に関するものを含め、多くの疑問が生じます。

規制要件は非常に細部にわたる場合があり、規制当局の審査に向けた準備は、クライアントが何を期待すべきか、どのような文書が必要かを把握しているときに最も効果を発揮します。私たちは、世界中の規制当局とのINTERACTミーティング、CATTミーティング、IND申請など、開発者が承認への道を歩むのを支援してきた非常に豊富な経験があります。クライアント名は公表していませんが（クライアント自身が公表を選択した場合を除く）、ここ数年で規制当局に承認されたCGT療法の大部分において、クライアントは何らかの形で私たちと協力してきたと言えます。  

つまり、適切な規制パスを策定するには、製造プロセスで使用されるすべての材料に関する規制要件を考慮に入れる必要があるということですね。では、もう一つの例として挙げられたプロジェクトのギャップ分析についてはどうでしょうか。

私はこれを「バッドコップ（悪役）」の役割だと考えています。ギャップ分析は本質的に健全性診断であり、開発プロセスにおける内部的な確認、サードパーティの製造パートナーにおける基準の確認、あるいはVCやPEのクライアントが投資や買収を検討している場合など、非常に多くのシナリオで必要となります。

この作業を行う際、私たちは既存のプログラムを評価・レビューし、いわば「タイヤを蹴って確認する」ようなストレステストを行い、開発プログラムの準備状況について公平な見解を提供します。成果物には、設計、製品コスト、製品の市場適合性、開発コスト、製造可能性、プロジェクトスケジュールの実現可能性の評価、および改善のための推奨事項などが含まれます。

私たちは数週間クライアントのチームに加わり、文書構造、チームのプロセスと進捗、データレビューを評価し、導入されているプロセスが意図した通りに実行されているかどうかを特定します。

これは隠れたコストを特定するのにも役立ちます。この製品によって治療の総コストを市場で差別化できるほど十分に下げられるのか？製品は実際に市場のニーズに合致しているのか？開発コストはいくらか？プログラムに時間がかかりすぎたり、コストがかかりすぎたりして、クライアントが最終的にビジネスとして成功できないのではないか？製造のしやすさはどうか？使用されているディスポーザブル製品はこのビジネスケースに適しているか？それらのディスポーザブル製品を、市場が許容できるコストで滅菌形態で製造できるか？といった点です。

私たちはスケジュールと関連する実現可能性を検討します。短期的なマイルストーンは達成可能か？長期的な目標は現実的か？もちろん、必要な分野があれば改善の提案も行います。

それが3つ目の例であるURS（ユーザー要求仕様書）の策定につながるわけですね。

この場合、潜在的なユーザーのニーズを特定するためのVoC（顧客の声）プロジェクトから始めることもあれば、設計の観点からすでに比較的固まっているプロジェクトコンセプトをレビューすることもあります。

ニーズが特定されたら、開発の基盤を構築し、URS、PRS、SRS、PDD、プログラムのガントチャートなど、一連の基礎文書を作成するために必要な要件を生成します。

時には、最初に戻って製品のユーザー要求仕様書（URS）を作成しなければならないこともあります。これは、ユーザーが製品に求めるものと、その分野で達成したいパフォーマンスのリストです。クライアントが製造機器の開発者である場合、URSは通常、クライアントのクライアント（つまり、その機器を使用して治療薬を製造するエンドユーザー）がシステムに何を必要としているかという視点で書かれ、他のすべての文書や製品設計記述書などの基礎となる文書になります。

私たちはいつも、この文書は「可能な限り短く、しかし必要な長さは確保する」べきだと言っています。これは難しいバランスです。特に、文書を作成する際に解決策（設計パス）を決めつけず、製品に何が必要かを明確に指定することで、将来的に解決策となるアイデアの幅を広げ、設計上の課題のあらゆる側面を考慮できるようにすることが重要です。

適切なレベルの詳細を備えた文書を提供するには、かなりの経験が必要です。文書の仕様を過剰にすると、開発プログラムやその後の検証・妥当性確認テストに不必要な時間とコストがかかる可能性があります。一方で、仕様を単純化しすぎると、それ自体が後工程で悪影響を及ぼします。どのようなプロジェクトでも、専門家を起用することは、プロジェクトを最初から正しく進めるか、後でより高コストな段階でやり直すことになるかの分かれ道となります。

専門知識によってプロセスを効率化するもう一つの例として、P&PM（プロジェクトおよびプログラム管理）があります。

それがリストの次の例ですね。

その通りです。私たちはP&PM作業を必要とする製品開発の管理を依頼されることがあります。私たちは治療法開発の専門知識を活かし、クライアントの社内リソースやサードパーティの開発者の管理を支援します。前述の通り、どのような開発プロセスにも、治療薬の開発や製造に使用される材料やデバイスが関わってきます。デバイス開発に携わる私たちは、エンジニアリングの経験を活かしてクライアントチームをサポートします。

P&PMをアウトソーシングすることで、必要なデバイスや材料の経験がなく、チーム全体を採用する人事予算もないクライアントでも、治療の背後にある科学に対して意図的かつコスト意識を持って取り組むことができます。DHCを起用することで、現在の開発状況と将来の目標を理解し、製品が市場に出るまでに必要なステップを正確に見積もることができる「誠実な仲介者」を得ることができ、市場投入までの道のりを加速させることができます。

ここまで、規制パスの策定、プロジェクトのギャップ分析、URS開発の支援、P&PMサポートの提供など、DHCがクライアントのデバイス開発ニーズをサポートするいくつかの方法について触れてきました。最後に挙げられた例は、デバイス開発を包括的に提供する「最初から最後まで」のサポートですね。

はい。これは、私たちがどのようにデバイス開発をサポートするかという点で、最も広範な例と言えます。デバイスや消耗品開発の全面的なサポート、あるいはそれらのアイテム、製品、GMP製造機器の作成から開発までを行います。この場合、私たちはプログラムを計画・運営するためのチームを編成し、多くの場合クライアントから一定の距離を保ちながら、設計とエンジニアリングの各段階を実行して最終製品をお届けします。

デバイスや機器の開発において最初に決定すべきことは、対象がGMP製造装置（GAMP5ガイドラインに基づき開発）なのか、それとも医療機器（ISO13485規格に準拠）なのかという点です。これらは似て非なるものであり、それぞれ独自の特性を持っています。エンジニアリングや開発プロセスは一見すると非常に似ており、要件の特定、要件とテストの紐付け、そして検証・妥当性確認（Vモデル）へと進む流れは共通しています。

しかし、機器が医療機器として定義される場合には決定的な違いが生じます。それは、ドキュメント作成プロセスにおいて「医療機器マスターファイル（MAF）」の作成が必要になる可能性があるという点です。MAFでは、製品やその設計に関する機密性の高い詳細情報をFDAに提供できるよう、設計内容を文書化します。（MAFを利用することで、特定のデバイスやシステムに関する独自の情報を安全に保持できます。MAFに格納された機密情報は規制当局によって個別に審査されるため、クライアントの顧客が規制当局へ提出する際に、機密詳細を開示することなくMAFを参照できるからです。治療薬開発者は、MAFが承認されたデバイスであれば、その規制適合性がすでに保証されているため、安心して使用することができます。）

よくある問題の例として、機器や医療機器のソフトウェアドキュメントが挙げられます。初期のソフトウェア設計が、入力と出力を紐付け、体系的な検証と妥当性確認を可能にするプロセスに従って文書化されていない場合、規制当局の承認を得ることは非常に困難です。ソフトウェアは複雑な領域であり、基準に適合させるために後から遡ってレビュー、検証、修正を行うことは、最初からコードを書き直すよりもはるかにコストと時間がかかることが何度も証明されています。

デバイス開発とクライアントからの一般的な要望との関連性について、以上の例でご理解いただけましたでしょうか。

これらは最も一般的な5つの例に過ぎませんが、専門家同士の社内知見がどのように組み合わさるかを示す一端に過ぎません。また、デバイスに関する知識は、プロセス自動化、消耗品ツール、その他のスケーリング検討を実現する上でも不可欠です。専門的な機器（関連するすべての部品が文書化され、テストされている必要があります！）を使用することで、製造可能な製品量を増やすことができます。プロセス自動化、消耗品ツール、スケーリングこそが、小規模な研究や学術的なブレイクスルーを大規模な製造へとつなげる鍵となります。CGT分野が成熟するにつれ、これはクライアントの要件においてますます中心的な役割を果たすようになっています。

モデリングの側面では、当社のエンジニアが以下のベースラインとなる期待値や入力項目を確実にします。 定量モデリング—当社独自の Pegasiプログラム—の精度を確保することで、計画やキャパシティモデリング、そしてそれに続く財務上の意思決定において、適切な要素が考慮されるようにします。（将来のブロックバスターとなるCGT薬のキャパシティモデリングに関する関連分析は、 こちらをご覧ください。）

前臨床の観点から見ると、学術機関や教育病院は歴史的に新しい治療法の優れたインキュベーターとなってきましたが、製造上の考慮事項、すなわち科学研究用機器とGMPレベルの製造装置の違いにより、臨床試験への準備において課題を抱えています。そのため、スケールアップ時の比較可能性を確保するために、橋渡し的な要素が必要となることがよくあります。私たちが目にする最も一般的な間違いの一つは、製造プロセスやそれに関連するデバイス・消耗品を精査しないまま、第1相または第2相試験に進む企業があることです。

私たちは、こうした課題が修正困難になったり、コストがかさむようになったりする前に、すべてを特定するお手伝いをします。要するに、当社のデバイス開発エキスパートは、プロセスのどの段階であれ、製造に関わるあらゆるクライアントワークに対して、非常に価値のある洞察を提供できるのです。