元FDA規制専門家によるパネルディスカッション

今年の マイアミで開催されるAdvanced Therapies Weekにて、DHCは前例のない試みを行います。Dark Horseラウンジ（ブース#700）に、FDA元規制当局の専門家チーム全員を集結させ、4つのイベントを開催します。両日とも10:30から11:00までの「#DHCespresso」コーヒーブレイクの時間に、ぜひお立ち寄りください。また、両日ともランチタイムには、1時間のパネルディスカッション「Lunch & Learn」を開催します。水曜日は初期段階の規制戦略と課題、木曜日は後期段階の戦略に焦点を当てます。*

Lunch & Learnでどのような議論が行われるのか、彼ら全員に集まってもらい話を聞きました。

皆さんがこうしてバーチャル空間に集まってくださり、大変嬉しく思います！今回お迎えしたのは、 Don Fink氏。DHCマスタープラクティスエキスパートであり、CBER OTAT CMC審査官として28年の経験を持ち、細胞治療を専門としています。Heath Coats氏。DHCシニアプラクティスエキスパートであり、DMPQ元査察官として、後期段階の商用施設準備に関する専門知識を有しています。Kevin Whittlesey氏。DHCプリンシパルであり、CBER元細胞治療CMC審査官およびコミッショナーズ・フェロー。遺伝子治療および再生医療の初期開発を専門としています。Tal Salz氏。DHCプラクティスエキスパートであり、CBER OTAT元CMC審査官。遺伝子治療を専門とし、比較可能性（コンパラビリティ）に精通しています。

…そして最後に、 Kimberly Benton博士。私たちの新しい仲間です！Benton博士は、米国FDA/CBERに22年以上勤務し、細胞・遺伝子治療製品を専門としてきました。Office of Tissues and Advanced Therapies（組織・先端治療局）の規制管理担当アソシエイトディレクターを6年間務め、昨年12月末にFDAを退職しました。それ以前は、細胞・遺伝子治療部門の副部門長や細胞治療部門の部門長を歴任されています。Kimさん、お迎えできて光栄です！

Kim Benton： ありがとうございます！FDAは長年私の人生の一部であり、その経験を活かしてDHCのクライアントを支援できることを非常に楽しみにしています。私のスキルをさらに広げ、最終的に[細胞・遺伝子治療分野のイノベーターたちが、より多くの患者さんを救うという目標を達成する]手助けができることに、大きな期待を感じています。

Don Fink: まさにその通りです。私がDark Horseに移った時も、全く同じ感覚でした。CBER OTATで共に働いた経験のあるキムとタルと、また一緒に仕事ができることを非常に嬉しく思っています。

まずは、「ランチ＆ラーン」のパネルディスカッションで、聴衆からどのような質問が寄せられると予想されるか、検討することから始めましょう。

ドン： この分野のイノベーターからは、迅速化の選択肢に関する質問をよく受けます。誰もが開発スケジュールに追われており、そのスケジュールは楽観的に見ても困難（非現実的と言っても過言ではありません）です。特に希少疾患の場合、治験の登録に必要な患者数を確保すること自体が制約となります。そのため、スポンサーが迅速な開発経路や、どの指定（ファストトラック、ブレイクスルー、RMAT）が最適かというガイダンスに関心を持つのは当然のことです。

ケビン・ウィットルシー： スポンサーの間では、迅速化プログラムを利用すれば必ず承認が早まると誤解されていることがよくあります。実際には、FDAとの対話の機会が増えるということを意味しているのです。

ヒース・コーツ： 最近、さまざまなプログラムや規制当局の迅速化経路の選択肢について講演を行い、この分野における期待値の整理を行いました。その中で、どの迅速化スケジュールが何を意味するのかについて、一貫した混乱があることに気づきました。ネタバレになりますが、「優先審査（Priority Review）」だけが期間を短縮する選択肢であり、これはBLA審査にのみ適用されます。また、cGMP完全準拠という期待水準を下げるものではありません。

ケビン： では、以下の違いについて簡単に解説することにしましょう。 優先審査、ブレイクスルーセラピー、迅速承認、RMAT、そしてファストトラック。

キム： ケビンの「FDAとの対話が増える」という点に少し戻らせてください。BTやRMAT指定の主なメリットは、FDAとの対話が強化されることです。こうした追加の対話を通じて、期待値のすり合わせを行い、スポンサーが必要な変更を早期に把握できる可能性が高まります。また、強調しておきたいのは、 質 の重要性です。対話の数だけでなく、その質が鍵となります。つまり、スポンサーはFDAとの面談をいつ要請し、どのような質問をすべきかについて、戦略的に考える必要があるということです。

ヒース： 開発期間を短縮するための「魔法の弾丸」は存在しないという点も重要です。これらのプログラムに伴うFDAとの追加対話の機会は、厳格な品質システムや強固なCMCパッケージの代わりになるものではありません。

素晴らしいご指摘をありがとうございます！今週開催されるATW23で、他にどのような質問が寄せられる、あるいは話題になると予想されますか？

タル・サルツ： 製造プラットフォームのアプローチに対する関心が高まっており、マイアミでどのような議論が展開されるのか非常に興味があります。例えば、同じ疾患を引き起こす一連の変異に対応するため、同一のゲノム領域内の異なる配列を標的とする複数のガイドRNAを開発する場合などが挙げられます。こうした製造上の難題は、最近発表されたFDAのガイダンス「初期臨床試験における細胞・遺伝子治療製品の複数バージョン」には完全には当てはまりません。特に、非常に多くの製品バージョンを扱う場合にはなおさらです。この点は、活発な議論の的になるでしょう。

ドン： 細胞・遺伝子治療の複数バージョンに関するガイダンスは、多くの疑問を投げかけていますよね。それぞれの製品に個別のIND（治験薬申請）が必要なのでしょうか？同じ臨床適応症であればどうなるのか？同一のマスター臨床プロトコルは適用できるのか？こうした詳細はまだ決まっていないため、規制当局と密接に連携して強固なプラクティスを確立していくことは、業界にとって大きな前進となります。そして最大の未知数は、これらすべてを同一のプラットフォームBLA（生物学的製剤承認申請）に統合できるかという点です。現時点では、その答えはまだ未定と言わざるを得ません。

タル： 結局のところ、FDAが承認するのは 製品であり、プラットフォームではありません。特定のプラットフォームを使用した製品の各バージョンについて、安全性と有効性を証明する必要があります。例えば、同じ遺伝子の異なる変異によって引き起こされる希少疾患があります。これに対応するため、同じプラットフォームで製造され、異なる変異を標的とする複数のゲノム編集製品を開発したいと考えるかもしれません。しかし、それぞれで安全性のプロファイルが異なる可能性があります。規制上の前例がない以上、正しい答えはFDAと早期かつ頻繁にコミュニケーションをとることです。

ケビン： このトピックは、私たちがよく目にする「細胞・遺伝子治療が常に先を行き、規制の枠組みを押し広げている」という状況を象徴するタイムリーな例です。細胞・遺伝子治療（CGT）は、その性質上、新しい技術や製造プロセスを取り入れています。これらはまだ歴史が浅く、個別のケースバイケース以外の規制ガイダンスを確立する段階には至っていません。革新的な細胞・遺伝子治療の治験薬を製造する企業にとって、それが困難な課題であることは言うまでもありません。しかし、だからといって参考にすべきベストプラクティスが存在しないわけではありません。

ガイダンスの分野といえば、先ほど公開されたばかりの 新しいrAAVホワイトペーパー について、少し触れさせてください。著者は クリスティーナ・フエンテス博士、 ジェイコブ・スタッドハマー、 J・フレイザー・ライト博士です。、 ニコール・ポーク博士、および スコット・クロス修士
スコット、ジェイコブ、クリスティーナは言うまでもなくDHCのメンバーですし、ライト博士とポーク博士については改めて紹介するまでもありませんね！

キム： ええ。私もつい最近目を通したところですが、業界にとって非常に強力な提案になると思います。

そのホワイトペーパーは、どのような経緯で作成されたのですか？
ドン： あれは、私たちが昨年5月に着手した FDAガイダンス案の延長として始まったものです。 FDAが実質的に門戸を開いている ガイダンス案の電子提出に関する指示 という制度を活用して、治験用遺伝子治療薬の安全性に関するトピックに焦点を当てたガイダンス案を提出したのは、私たちが初めてでした（これについては、以前の「Straight from the Horse’s Mouth」で詳しくお話ししました。 こちらからお読みいただけます）。非常に前向きなフィードバックをいただけたため、AAV製品の組成というトピックについて、より広範なレビューを提供する時期が来たと多くの者が感じたのです。

素晴らしいですね！ドン、あなたは最初のガイダンス案では著者でしたが、今回はサポート役に回っていますね。それはなぜですか？
ドン： クリスティーナ、ジェイコブ、スコットの3人は、AAVの製造と特性解析において深い技術的知見を持っています。ですから、今回のような詳細な分析は彼らが主導するのが適切だと考えました。彼らの経験は、私たちの規制対応チームの専門性を補完するものです。

#ATW23 で交わされるであろう会話の続きをご紹介します。
コンサルタントの立場から見て、スポンサーがやりがちで懸念を感じることは何ですか？
Heath： スポンサーが原材料の適切な品質よりもコスト意識を優先するのを見るのは心苦しいものです。ベンダーはさまざまな品質レベルの材料を提供しており、どの不純物が除去されるかといった点への注目度は確実に高まっていますが、多くのクライアントにとって、この面でさらに一歩踏み込むことが賢明でしょう。プロセスの後半でより高品質な材料に切り替える際に驚くような事態を避けるためにも、プロセスの初期段階で材料のグレードを比較検討しておくことが重要です。市場での入手状況や、コスト抑制という初期のハードルを乗り越えるために、GMP準拠ではない材料の使用が必要になる場合もあります。その際、スポンサーはメーカーが材料グレード間の適切な同等性を実証し、十分な文書を提供していることを確認すべきです。これはスポンサーの材料およびベンダー適格性評価プログラムの一部でもあります。また、スポンサーはプロセスの早い段階で、異なるグレードの材料や、場合によっては同一材料の複数ベンダーの使用についてリスク評価を行うべきです（過去2年半、誰もが経験したサプライチェーンの課題を思い出してください）。製品ライフサイクルの終盤までこれを先延ばしにすると、解決不可能な問題に直面する可能性があり、最終的には原材料のグレード間の差額よりもはるかに大きなコストがかかることになります。

Kevin： もちろん、品質の高い材料を選択するという初期の強力な判断は、リスク軽減と品質確保において非常に優れています。後で技術移転を行う際のリスクが大幅に低減されるからです。

他にもよくある懸念点はありますか？
Don： 私たちが目にする最大の懸念の一つは、製品開発の最終段階になってから、規制当局が適合性について納得できないような効力試験を持ち込むスポンサーがいることです。細胞・遺伝子治療の黎明期（もちろん、私がまだ子供だった頃の話ですが！）には、開発の初期段階で効力を測定することに固執すべきではないというのが規制当局のメッセージでした。しかし今日では、十分に特性解析された効力試験や試験セットなしにIND（治験薬）申請に向けた非臨床試験を検討しているようでは、完全に後手に回っていると言わざるを得ません。

世界中で細胞・遺伝子治療（CGT）の規制当局がスポンサーを悩ませる共通の要素が3つあります。同等性、効力、そして同期性です。同期性とは何を意味するかというと、臨床開発とCMC（製造・品質管理）開発の成熟度を同期させる必要があるということです。臨床試験の段階とCMCの成熟度が一致していなければ、例えば、当局が適切と認める十分に検証された効力試験がない限り、初期の臨床試験結果を根拠に有効性を主張することはできません。

Kevin： CMCといえば、先週のJ.P.モルガン・カンファレンスでKaty（DHC COO兼マネージングパートナー）が耳にしたという、繰り返し語られるテーマを忘れてはなりません。2018年のScott Gottlieb氏の言葉を借りれば、「従来の医薬品審査では審査の80％が臨床部分に、20％が製品課題に集中しているのに対し、細胞・遺伝子治療ではこの原則がほぼ完全に逆転している」ということです。
これは私たちにとっては当たり前の現実ですが、低分子医薬品や、モノクローナル抗体や組換えタンパク質といった特性が明確な従来のバイオ医薬品の背景を持つクライアントにとっては、驚きかもしれません。

Kim： 確かにそうですね。2018年のGottlieb博士のコメントは、OTAT（細胞組織遺伝子治療室）やCGT分野の企業が日々直面していた現実を、公の場で高次元に認めたものとして高く評価しています。また、Anthonyから聞いた話では、その認識こそが2014年にDHCが細胞・遺伝子治療のCMCを基盤として設立された理由であり、今日に至るまでCMCが私たちの業務の大きな割合を占めている理由でもあります。

Don： 同感です。FDA長官の口からその言葉が出たことは、細胞・遺伝子治療のCMC規制審査官にとって、まさに福音でした。なぜなら、私たちは文字通り20年近く前から、製品の承認を成功させる鍵を握るのは製品の製造と品質試験であると主張し続けてきたからです。  

数年前の引用について触れましたが、皆さんは未来を予測できますか？Gottlieb氏とMarks氏が2019年に予測した新規承認数の見通しは、今後も妥当だと思われますか？彼らは2025年までに年間10〜20件程度の承認を予測していました。

Don： 再生医療同盟（ARM）のメンバーは、2023年に細胞・遺伝子治療の生物学的製剤承認申請（BLA）に関連するFDAの規制判断が13〜14件あると予測しています（もっとも、彼らは「臍帯血」の申請も含めていますが、私の考えではそれは別物です）。少なくとも今後12ヶ月間は、予測された目標に到達する可能性があるでしょう。

皆さん、ありがとうございます！最後に、このパネルディスカッションでは扱わないトピックについて教えていただけますか？ 扱わない トピックについて教えていただけますか？
キム： 当然のことですが、特定の資材調達先や、特定のCDMOに対する個人的な推奨といったことにはお答えできません。また、参加者の皆さんはプロプライエタリ（専有）な情報について質問すべきではないという良識をお持ちだと思います。今回はFDAに焦点を当てたハイレベルな対談であり、皆さんが抱える一般的な疑問を解消する場にしたいと考えています。

素晴らしいですね。マイアミでお会いできるのを楽しみにしています！

※ちなみに、初期段階と後期段階という構成を予定していますが、どちらか1日しか参加できず、その日のテーマと完全に一致しない質問がある場合でも、遠慮なくお尋ねください！