多能性：到達点はどこか？

DHC社COO兼マネージングパートナー、Katy Spink博士著‍

正直に申し上げますと、私のCGT（細胞・遺伝子治療）分野でのキャリアは20年以上前、 Geron社で多能性幹細胞の研究に携わったことから始まりました。私は当時から、この技術には拡張性、費用対効果、製造の一貫性において大きな利点があり、極めて有効な治療法をもたらす可能性があると信じてきました。しかし、その期待が実現するまでに長い時間を要したことは否定できません。少なくとも20年間、この技術は「あと一歩で実現する」と言われ続けてきました。一体いつになったらその約束が果たされるのかと、疑問を抱くのも無理はありませんでした。

しかし、この分野における最近の進展を見て、多能性幹細胞由来の極めて有効な細胞治療製品の開発がいよいよ現実味を帯びてきたのではないかと感じています。

今年6月、 ある発表 がありました。Vertex社の糖尿病細胞治療薬「VX-880」の第1/2相試験において、評価対象となった全6名の患者で内因性インスリン分泌が確認され、HbA1c値の改善、持続血糖測定における目標範囲内時間（TIR）の向上、そして外部からのインスリン投与の削減または中止が達成されたというものです。さらに、12ヶ月の主要追跡期間を終了した2名の患者は、いずれも投与後3ヶ月から12ヶ月の期間において重症低血糖イベント（SHE）の消失という主要有効性評価項目を達成しました（治療前の1年間はSHEが再発していたにもかかわらず）。また、HbA1c値も低下しました。両患者ともインスリン非依存状態となり、持続血糖測定における目標範囲内時間（TIR）は95%を超え、ADA（米国糖尿病学会）が推奨する目標値（70%以上）を大きく上回りました。そして、本記事の公開直前に飛び込んできたニュースとして、 Vertex社は3人目の患者もインスリン非依存を達成したと発表しました。

評価された患者数はまだ少なく、追跡期間も比較的短いですが、機能的な膵島細胞の開発に取り組んできた私たちにとって、これは過去20年以上の進展とは一線を画す、真に画期的なマイルストーンです。

私は臨床医ではありませんが、重症低血糖の自覚症状が欠如し、SHEの再発歴がある患者集団において、インスリン非依存状態となり、SHEが消失し、かつADA推奨の血糖管理目標を大きく上回る結果が得られたことは、臨床的に極めて意義深い成果と言えるでしょう。もちろん、より大規模な集団で、より長期間にわたってこの結果が維持されることが前提となります。

このニュースに続き、8月には 有望な臨床データが発表されました 。パーキンソン病を対象とした、2つ目の多能性幹細胞由来治療薬、BlueRock/Bayer社の「BRT-DA01」（ベムダネプロセル：ヒト胚性幹細胞由来ドパミン神経前駆細胞）です。パーキンソン病における有効性評価項目は（多くの神経疾患と同様に）糖尿病ほど単純に解釈できるものではありませんが、本試験で評価された探索的臨床評価項目は大きな可能性を示しており、事前に設定された2つの探索的有効性評価項目の両方で、用量依存的な改善が見られました。 

さらに（繰り返しになりますが、私は臨床医ではありません！）、文献調査によれば、パーキンソン病統一スケール運動スコア（UPDRS Part III）において観察された13ポイント（高用量群）および7.6ポイント（低用量群）の差は、医師の間でも臨床的に非常に意義深いものと受け止められる可能性が高いと考えられます。（以下を参照： https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6336372/ および https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/799064。）

では、なぜ今、これほど急速な進歩が見られるのでしょうか。 ジェロン社が多能性幹細胞由来の細胞治療製品の臨床試験を初めて開始してから10年以上が経過した今、その理由は、多能性細胞由来療法の有効性を証明する上で、これまで「細胞の潜在能力」と「細胞の生存・生着」という2つの大きな壁が立ちはだかっていたからだと私は考えています。これら2つの製品、そしてこの分野全体が、こうした歴史的な課題に対して現在どのような立ち位置にあるのかを探ってみましょう。‍

細胞の潜在能力：‍

この分野における最大の課題は、特定の疾患に対して最適な代替療法となる正確な細胞種（または細胞種の組み合わせ）を特定することでした。言い換えれば、理論上は人体のあらゆる細胞を作り出せるという無限の可能性を前にして、どの細胞、あるいはどの組み合わせを選択すべきかという問題です。長年、この分野では「前駆細胞の方が移植後の生存率や生着率が高く、分裂して損傷部位を再生しやすい」という考えが定説となってきました。しかし、生存・生着と、成熟・機能発現のバランスを最適化するには、細胞の成熟度をどの段階に設定すべきなのでしょうか。

例えば、私がジェロン社の心不全向けGRNCM1（ヒト胚性幹細胞由来心筋細胞）プログラムのプログラムディレクターを務めていた当時、心筋細胞の純度が高いほど望ましいというのが一般的な通説でした。しかし、心筋細胞は 心臓全体の細胞の約30%に過ぎない ため、線維芽細胞や平滑筋細胞といった自然に存在する支持細胞を製品に含めることが、生着や機能発現に寄与するのではないかという議論が頻繁に行われていました。実際、 近年の組織工学研究では 、細胞を混合した構成の方が収縮特性や電気生理学的特性が向上することが示唆されています（ただし、これを注射用細胞懸濁液の理想的な組成にどう当てはめるべきかは、依然として不明です）。

バーテックス社とブルーロック社の製品に目を向けると、両社の最近の成功には、細胞の潜在能力（すなわち、より機能的な細胞の提供）の向上が大きく寄与している可能性が高いと考えられます。 以前の試験 では、膵島機能の回復を目指して 膵前駆細胞 が移植されていましたが、これらは 生体内（in vivo） での大幅な成熟を必要としていました。一方、VX-880は完全に分化したインスリン産生細胞として投与されます。 メルトン研究室による画期的な研究に基づき、 ハーバード大学にて、完全に機能する膵島を分化させるためのプロトコルを開発しました。 in vitro（試験管内）で。同様に、BlueRock社は MSKCCの著名な研究者であるLorenz Studer氏およびVivian Tabar氏と長年にわたり共同研究を行い、 臨床試験に入るまでの間、彼らが発表したDAニューロン作製プロトコルの改良を重ねてきたものと考えられます。

では、これがPSC（多能性幹細胞）由来療法の分野の将来にとって何を意味するのでしょうか。私の見解では、これは着実な進歩の兆しではあるものの、分野全体を劇的に飛躍させるものではありません。細胞種間で共通の知見が得られる可能性はありますが、実際には適応症ごとに最適な表現型を見極める必要があり、分野全体が一気に飛躍するよりも、適応症ごとに一つずつ進歩していく可能性が高いでしょう。

現在開発が進められている数多くのPSC由来T細胞療法は、最適な細胞の効力に関する理解の進展が、いかにPSCベースの治療法開発に寄与しているかを示す好例です。自己CAR-T細胞療法のプログラムからは、強力な免疫療法製品を開発するための多くの知見が得られました。これには、最適なCAR設計による細胞傷害性の強化や、トランスジーンのアーマリング（武装化）、そして持続性を高めるために製品ミックスにどのT細胞サブタイプを組み込むべきかといった知見が含まれます。 T細胞分化手法における近年の進歩により、 PSCから機能的なT細胞を作製することが可能になりました。最後のハードルは、同種移植製品の宿主内での持続性をいかに最適化するかという点であり、これが2つ目の歴史的な課題につながります。

‍細胞の生存と生着：‍

ほとんどの細胞療法が効果を発揮するためには、細胞が所望の効果をもたらすのに十分な期間、生存し続ける必要があります。これは自己CAR-T細胞療法でも確認されており、 研究 によって、細胞の持続性と長期的な寛解との間に関連があることが示されています。  

PSC由来療法の場合、求められる成果には単なる細胞の生存だけでなく、移植された細胞が標的組織に実際に機能的に生着し、生理学的に適切な統合や宿主細胞との連携を行うことが必要となるため、ハードルはさらに高くなる傾向があります。PSC由来療法は通常、同種移植であり、炎症、免疫反応、低酸素、血管新生の低下など、治療対象となる疾患の状態や重症度に応じて細胞生存にとって過酷な環境に移植されることが多いため、適切な機能的統合を伴う長期的な移植片の持続性を達成することは、歴史的にこの分野の成功を阻む大きな障壁となってきました。

VX-880の場合、 VX-880は、膵島細胞が機能するために膵臓内への統合を必要としないため、この課題は比較的取り組みやすいと言えるでしょう。 しかし、これまでの試みは 他のスポンサーによる、デバイスへの封入によって細胞を免疫拒絶から保護しようとする試みは、多くの予想以上に困難であることが判明しました。Vertex社は、初のヒト臨床試験において、以下の概念実証に従うという、はるかに直接的なアプローチをとりました。 エドモントン・プロトコル。これは、肝門脈への注入と、それに続く長期的な免疫抑制療法を行うものです。私の考えでは、これは賢明な選択でした。なぜなら、死体膵島移植において細胞の生存と機能を維持できることがすでに証明されている手法を用いて、同社の最適化された分化プロトコルの細胞機能を試験する機会が得られたからです。Vertex社や 他社 が追求している後続のアプローチには、 免疫保護デバイスへの封入や、 遺伝子編集の活用 による、移植用の低免疫原性膵島の作成が含まれます。

同様に、BRT-DA01についても、細胞の生存は免疫抑制のみによって維持されたようです。生存率や生着率を向上させるために遺伝子編集された低免疫原性細胞を用いるといった、新しい技術は使用されていません。注目すべき点として、BlueRock社は、 プレドニゾンとタクロリムスの併用 という、より強力な2剤併用の免疫抑制レジメンを採用したようです。これは、 タクロリムス単剤 を用いたGeron社の脊髄損傷試験の先例とは異なります。パーキンソン病治療薬のパイプラインにおいて、PSC（多能性幹細胞）由来療法の細胞生存率と機能的な生着を改善するための次世代アプローチには、 自己細胞を用いるアプローチや、移植組織の統合を改善するためのマイクロ組織移植の活用などがあります。

パイプラインをより広く見渡すと、同種移植環境下でも長期的な免疫抑制を必要とせずに生存、生着、機能できる低免疫原性PSCベースの治療法を確立するため、さまざまな遺伝子編集アプローチが開発されています。低免疫原性を実現するための最適な編集セットはまだ完全には明らかではありませんが、この目標に向けて並行して進められている多くの取り組みにより、答えは近いと期待しています。明らかなのは、PSCがこの技術を適用するための理想的なプラットフォームであるということです。マスターセルバンク（MCB）の上流で一度細胞を編集すれば、そのMCBから製品ライフサイクル全体を供給できるため、多重遺伝子編集製品の拡張性、再現性、安全性の面で大きな利点が得られます。

PSC由来の治療法が初めて臨床試験に入ってから約15年が経ちましたが、私たちはついにその可能性を実現する瀬戸際に立っているのでしょうか？私は、最近のこれら2つの初期試験の結果は、そうであることを示唆していると考えます。最も勇気づけられるのは、最近の成功が主に細胞の効力と免疫抑制の最適化という比較的直接的なアプローチによって可能になったという点であり、パイプラインで開発中の最先端アプローチによって、さらなる改善の余地が大きく残されているということです。

細胞療法の分野は常にエキサイティングな道のりでしたが、これからさらに面白くなるかもしれません。私たちは目的地に到達したのでしょうか？シートベルトを締めて、見守っていきましょう。