不確実な時代における米国規制環境の歩み方

不透明な時代における米国CGT規制の現状と展望

登壇者： Kim Benton, Ph.D. （DHCマスタープリンシパル、規制部門責任者）、 Heath Coats, M.S. （DHCシニアプリンシパル、施設・エンジニアリングコンプライアンス責任者）、 Adnan Jaigirdar, M.D., FACS （DHCシニアプリンシパル、臨床部門責任者）、 Nathan Manley, Ph.D. （DHCシニアプリンシパル、非臨床部門責任者）、 Kristin Baird, M.D. （DHCマスタープラクティスエキスパート）、 Don Fink, Ph.D. （DHCマスタープラクティスエキスパート、規制担当）、 Tal Salz, Ph.D. （DHCシニアプラクティスエキスパート）、および Julie Spyrison （BTLパートナー、規制担当副社長）。

モデレーター： ケイティ・スピンク博士、 DHCG社長兼COO、マネージングパートナー

‍**本件は状況が急速に変化しております。記載されている内容および共有されたリンクは、2025年4月16日の公開時点での情報です。4月10日^時点で、 この記事 によると、一部のスポンサーはすでに人員削減による影響を受けているとのことです。米国上院HELP委員会のビル・キャシディ委員長宛ての公開書簡 はこちらからご覧いただけます。**

2025年4月16日

ケイティ： 本日はご参加いただきありがとうございます。今月初旬にFDAで大規模な人員削減（RIF）が行われたことを受け、現在判明していること、不明な点、そして今後の推奨されるベストプラクティスについて、当社の深い規制経験を活かしてクライアントの皆様に情報を提供すべきだと考えました。まずは、今回のレイオフが、BLA、IND、タイプB・C・Dミーティング、INTERACTSなど、私たちが慣れ親しんでいる標準的なPDUFAに基づく審査プロセスにどのような影響を与える可能性があるか、概要から始めましょう。私の理解では、審査官のスタッフは影響を受けていないとのことですが、影響を受けたサポート部門によって何らかの変化が生じるのではないかと懸念しています。どのようにお考えですか？

ドン： 私からお話しします。DHCはARM（再生医療同盟）のメンバーであるため、今月初旬に開催された会員限定のウェビナーに参加する機会がありました。関連する詳細をまとめると、過去1か月間でFDAのスタッフが3段階にわたって約23%削減されたと推定されています。第1段階では「条件付きスタッフ」（最近昇進した、または経験2年未満で採用されたスタッフ*）が対象となり、第2段階では「分岐点」の提示（多くの高レベルな品質審査官やリーダー層に対し、退職や引退を選択するよう促すもの）、そして第3段階が4月1日^付 の人員削減で、トランプ政権が重複または不要と判断した機能を削減することを目的としていました。この人員削減は、主に調達、DEI、広報、文書管理、政策、管理、人事などの機能グループを対象としています。

今後の見通しとして、ARMは、処方薬ユーザーフィー法（PDUFA）に基づく審査期限の遅延や、会議のスケジュール調整および開催の遅延が発生する可能性が高いと考えています。

OTP（治療用製品室：CBER/FDA内で細胞・遺伝子治療および関連製品を審査する部門）の体制は、現時点では直接的な影響をそれほど受けていないため、最良のシナリオでは、当面の間、同審査部門の業務は通常通り継続される可能性があります。ただし、サポートサービスの喪失により、将来的には何らかの影響が生じることは避けられないでしょう。現時点では、その後の影響がどの程度になるか全容は把握できていません。契約が更新されない契約社員（意図的なものか、契約を管理する事務スタッフの不足による副作用かは問わず）、リモートワークの継続が認められないことによるリモート勤務者の離職［編集注：その命令については後述の通り現在不透明］、あるいはサポート要員の欠如によるその他の影響などが考えられます。

Kim： Donの意見に同意します。OTPやCBER内の他の製品審査部門の審査スタッフは、全体として今回の削減の主な標的ではなかったようです。つまり、審査官や規制プロジェクトマネージャー（RPM）、およびそれらの部門の審査指揮系統は維持されています。その一方で、審査官を支える事務サポートを含む支援機能は、廃止または大幅に削減されました。CBERセンターレベルの政策スタッフ、広報スタッフ、その他のサポートスタッフは全員（またはほぼ全員）が削減されました。

短期的には、審査官が留任していることから、IND会議、CATT（CBER先端技術チーム）への要請、AMT（先端製造技術）への要請および指定、INDやBLAの審査などが影響を受けない可能性もあります。実際、1月の政権交代以降、少なくとも2社のクライアントにおいて、申請受領の通知が予定通りに行われた事例があります。もちろん、4月1日の人員削減（RIF）以降の事例はまだありません。現時点では良いニュースのように思えますが、私の知る限り、今回の削減には文書管理の役割を担うスタッフも含まれていました。これは、電子ゲートウェイを通じたIND、BLA、会議パッケージ、および関連申請の受領や処理に影響を与える可能性があります。考えられる影響の一つとして、PDUFA（処方薬ユーザーフィー法）に基づく審査期間の開始に必要な申請の記録が適時に行われない場合、審査スケジュールの延長が生じる可能性があります。

Tal： では、「クライアントの会議は極めて短期的に予定通り実施されるか？」という問いに対しては、おそらく「イエス」でしょう。ただし、会議要請の審査に割かれる時間や注意は、これまでよりも少なくなる可能性があります。サポート機能が失われたことで、FDAの審査官は審査そのものに集中するのではなく、プロセスのあらゆる要素に対処せざるを得なくなっているため、時間の経過とともにスケジュールが不透明になっていくと予想しています。

Adnan： 同感です。書類上は、審査部門の大半は無傷に見えるかもしれません。しかし、第1波、第2波の削減、条件付きスタッフ（その多くは最近採用されたばかりでした）の解雇、そして「岐路」に立たされた状況を考えると、審査官の労働力にも重大な影響が及ぶ可能性があります。特に臨床部門は、こうした変化を受けて自ら退職したリーダー層が多く、比較的大きな打撃を受けています。多くの部門長や課長職が空席となっています。もちろん、残された人々のうち、誰が留任を望むのか？リーダーシップから補助的なサポートに至るまで、これまで頼りにしていたインフラなしで、残った人々は何を成し遂げられるのか？といった疑問は残ります。影響の正確な規模を予測するのは困難でしょう。

こうした損失により、PDUFA以外の規制審査スケジュールの遅延から、審査の質そのものへの影響まで、予期せぬ結果が生じる可能性があります。スポンサーの皆様には、審査プロセスを可能な限り円滑かつ簡潔に進められるよう、申請内容およびFDA審査チームとのやり取りにおいて、最大限の徹底を期すことを推奨します。

Katy： これにより、申請側には、極めて明確な質問事項とこれまでの経緯を盛り込んだ、最高品質の申請書類を提出する責任が課せられることになります。

Kristin： はい。スポンサーは、過去に解決済みの臨床上の疑問や製造上の問題点を指摘し、それらがいつ、どのように解決されたかを非常に具体的に明記することに細心の注意を払う必要があります。具体的には、過去の会議議事録、以前のやり取り、その他FDAに送付またはFDAから受領した情報へのハイパーリンクを貼ることを指しています。これまで頼りにできていた審査チームの継続性が失われる可能性を想定し、事前に準備しなければなりません。審査チームは通常よりも時間に追われ、監督なしで機能している可能性があり、スポンサーのINDや過去の申請に関する直接的な経緯を把握していない可能性があると想定して行動することをお勧めします。

Kim： クライアントから「同じ審査チームが担当してくれるのか」という問い合わせを受けていますが、結論から言えば、仮に幸運にも同じ審査チームが担当することになったとしても、残っているスタッフは皆、現在複数の役割を兼務しており、これまでの3回のスタッフ削減で影響を受けた人々が担っていた追加業務を背負っているという認識を持つ必要があります。結局のところ、あなたが指摘した点に立ち返ります。審査作業を可能な限り迅速かつ容易にするために、申請パッケージ内のすべてを極めて明確にし、文書化しておくことが重要です。

Don： 前述した予期せぬ結果の一つとして、非常に日常的な問題ですが、「今後、必要な事務手続きを処理する管理部門や人事スタッフがいなくなった状況で、FDAはどのように内部昇進を行って空席を埋めるのか？」という点があります。また、現在（現時点まで）削減を免れている臨時職の契約をどのように更新するのでしょうか？FDAは今回の削減以前から人員不足の状態にあり、当時の人員体制であってもPDUFAの期限を守ることは大きな課題でした。それが現在、約3分の1にまで削減されているのです。

Tal： しかも、これはまだ4月28日の影響を考慮に入れていません。^日 リモート勤務のスタッフに対する「オフィス回帰」の期限は、現在も有効かどうかが不透明であり、対応できない従業員が離職する要因となる可能性があります。大統領は今年初め、FDAの施設から50マイル以内に居住するすべての職員に対し、3月17日までにオフィスへ出社して勤務するよう求めるリモートワーク終了の指令を出しました。^日。50マイルより遠方に居住する職員には、4月28日^日 を期限として設定しました。しかし、4月10日^日の時点では、 これらの要件の少なくとも一部が撤回されつつあるようです。

キム： FDAにおけるリモートワークと契約社員の歴史について詳しくない方のために背景を説明しますと、 PDUFA VIIが法制化された際、FDAには増員のための追加リソースが与えられました。これにより、一定の条件を満たせば更新可能な期限付きの職種やフェローシップ型の職種を含め、大規模な採用活動が行われました。こうした職種の一部は第一波の削減対象となっており、ドンが述べたように、更新手続きを担当するスタッフが解雇されたことで、更新処理に伴う業務上の混乱から、さらに多くの職種が影響を受ける可能性があります。その結果、本来は削減対象ではなかった審査官まで失う事態になりかねません。

関連して、新型コロナウイルス感染症のパンデミックにより、FDA内外でリモートワークの柔軟性が認められる職種が大幅に増加しました。当時OTPに採用された個人も、4月28日^日 の期限の対象となる可能性がありますが、タルが言及したように現政権の方針が転換される可能性もあり、状況は不透明です。全体として多くの不確実性と流動性が存在しており、これは個人の今後のキャリアだけでなく、少なくとも一時的には生産性にも影響を及ぼす可能性があります。

アドナン： 話題を少し変えて、これらの一連の大きな変化の中で、私たちが期待すべきアドバイスの整合性や一貫性の程度について考えたいと思います。FDAは歴史的に、アドバイスや意思決定プロセスにおける整合性と一貫性を優先してきました。しかし、こうした混乱や大規模な人員配置の変更は、これらの取り組みに深刻な影響を及ぼす可能性があります。昨秋、FDAとの会議で特定の回答を得たクライアントの事例をリアルタイムで見ています。同じクライアントが最近、同じ製品について異なる臨床適応症で新しいINDを提出しました。彼らは戦略やアドバイス、質問事項において一貫性を期待していましたが、実際にはそうなりませんでした。この事例にただ驚くのではなく、スポンサーが提出書類の中で関連する詳細をすべて強調し、過去のFDAとのやり取りすべてについて直接言及することが極めて重要であることを改めて強調したいと思います。私たちはクライアントに対し、審査プロセスを可能な限り明確にするだけでなく、ある臨床適応症やINDの審査チームが、他のINDにおける過去の適応症の経緯に容易にアクセスできるようにすることを推奨しています。以前は、審査チーム間の連携によって整合性が自然に保たれることが期待できましたが、今後はそれが自然発生的に行われるとは期待せず、主体的に備える必要があります。

ケイティ： 審査の一貫性に関するアドナンのコメントから、ガイダンスのトピックを思い出しました。ガイダンス文書は、FDAが業界全体で審査基準の一貫性を確立し、伝達するために用いる最も効率的かつ効果的なメカニズムの一つです。DHCおよびARM、ASGCT、ISCTといった業界団体は、長年にわたり 詳細 CGT（細胞・遺伝子治療）特有の課題を乗り越えるために、スポンサーを支援するガイダンス文書。私たちは2022年に、CGT分野で必要とされるガイダンスの具体例として、独自のドラフトガイダンス（ 遺伝子治療用アデノ随伴ウイルス（AAV）ベクター製品の製造工程におけるエンプティキャプシドの試験に関するガイダンス）を提案しました。今回の人員削減により、近い将来、新規ガイダンス文書の策定が停滞する可能性があると考えてよいでしょうか。

キム： その通りです。ガイダンス文書の作成には、OTPのような製品審査部門や、センターレベルの政策・広報担当者など、複数のグループの関与が不可欠です。後者2つのグループは完全に廃止されました。現在の状況は流動的であるため、断定的な予測は避けたいところですが、広報担当者が不在の状況で、ガイダンス文書の作成やタウンホールミーティング、その他の期待される教育活動が実施できるとは考えにくいです。今後は、現時点で利用可能なリソースと、これまでのクライアントの申請経験から得た知見を組み合わせて対応していく必要があるでしょう。

アドナン： 同様に、人事（HR）や予算管理機能が不十分なため、契約や契約更新、人事関連のあらゆる手続きが制限されることになります。現在、退職者の手続きさえ適切に行えない状況です。広報、アウトリーチ、開発活動はすべて制限され、機能不全に陥る可能性があります。つまり、センターへの問い合わせに対する回答が遅延するだけでなく、前述した教育的要素も縮小される恐れがあります。また、アドバイザリー委員会の運営担当者も削減されたため、委員会の開催が制限、あるいは廃止される可能性もあります。

ケイティ： クライアントから非常に関心が高いもう一つの分野に、製品の管轄に関する指定申請（RFD）があります。CGT製品は、FDAの複数の審査センター（生物学的製剤、医薬品、医療機器）にまたがる複雑なコンビネーション製品であることが多いため、どのセンターが審査の主導権を握るかを明確にする上で、これらの申請は重要です。近年、私たちは多くのクライアントの指定申請をサポートしてきました。FDAの最近の組織変更によって、RFDが影響を受ける可能性について何か見通しはありますか？

ドン： RFDは、意思決定や処理プロセスに関わる人員の不足により、停滞が予想される分野の一つです。RFDを担当していた管轄官も、今回の人員削減（RIF）の影響を受けています。RFD申請の前や、あるいは申請の代わりに非公式な照会が行われることも多いですが、非公式な照会には回答期限がありません。人員不足や業務過多の状態では、リーダーシップ層は優先順位をつけざるを得ません。私の直感では、RFDは優先順位が下げられる対象になる可能性があります。

ケイティ： その流れで伺いますが、PDUFA（医薬品ユーザーフィー法）で義務付けられていない活動のうち、他にどのようなものが影響を受けると考えられますか？

タル： PDUFAのタイムラインに含まれない会議も、後回しにされると予想されます。例えば、BLA（生物学的製剤承認申請）審査中には非公式な会議が頻繁に行われますが、今回の削減により、審査官がそれらに対応する余裕がなくなる可能性があります。

公式な会議については、今回のFDAの削減前、PDUFA VIIに基づく増員の結果として、OTPが（CATT、タイプC、タイプDを含む）あらゆる種類の会議を承認する割合にプラスの効果が見られていました。OTPは、スポンサーからの要望があった場合にのみ「書面回答のみ」というメカニズムを採用していました。今後は、会議の承認率が低下するだけでなく、承認された会議であってもPDUFAのタイムラインを遵守できなくなるケースが増えるのではないかと懸念しています。 その 会議の承認。‍

ケイティ： わかりました。では、査察のトピックに移りましょう。ヒース、この分野で今後どのような動きが予想されるか教えていただけますか？

ヒース： この議論の他の部分と同様、状況は複雑で流動的です。現在進行中の例を挙げると、今月、製造販売承認前の施設査察を予定しているクライアントがいます。DMPQ（製造・製品品質部門）からは、現時点では予定通り査察を行うとの確認が取れています。しかし、先ほど議論した他の問題と同様、近い将来に大きな変更があるだろうと予測しています。今、私が懸念しているのは次のような点です。スケジュールが危うくなった場合、査察は単に免除されるのか（その場合、どのような影響があり、免除の判断基準はどうなるのか）。免除ではなく、査察の基準が引き下げられるのか。パンデミック初期に必要に迫られて行ったような、バーチャル監査や査察が増えるのか。対面での査察が続く場合、その出張費用を賄う仕組みはどうなるのか。査察資格の更新はどうなるのか。これらの中には大局的な問題もあれば、ロジスティクス上の問題もありますが、いずれも今後の動向に影響を与えるでしょう。

DHCおよびBTLの立場として、期待値やスケジュールの変更があればクライアントと共有し、こうした変化に最善の方法で対応できるようサポートしていくことをお約束します。

今日の不安定な状況下でも良いニュースがあります。それは、コンプライアンス上の問題を特定・改善するために、開発者が公式の査察を待つ必要はまったくないということです。スポンサーは自らの責任でコンプライアンスを管理することが期待されています。ただし、そうした取り組みを行う開発者は、正しく実施されていることを保証できる専門家のガイダンスを活用すべきだと忠告しておきます。DHCとBTLの両方が、そのプロセスを支援できる体制にあることを忘れないでください。私たちの持つコンプライアンス経験の深さと幅広さは他に類を見ないものであり、必要に応じてどのような規模でもサポート可能です。

ケイティ： ありがとう、ヒース。BioTechLogicの規制担当副社長であるジュリー・スピリソンと、DHCの非臨床担当責任者であるネイト・マンリーにも、この元FDA専門家グループへの参加をお願いしました。お二人ともクライアントの申請業務を数多く経験されているからです。ジュリー、ネイト、まだ初期段階ではありますが、クライアントの申請や戦略に影響が出ていますか？FDAの現在の不透明な状況を受けて、米国外への戦略転換を検討するクライアントが増えているのでしょうか？

ジュリー： まだ判断するには早すぎると言わざるを得ませんが、私が現在サポートしているクライアントのほとんどはフェーズ1または2（一部はフェーズ3の準備中）の段階にあり、米国外への戦略転換は選択肢に入っていません。アドナンが指摘した、CMC審査官の交代による期待値の変化という点に立ち返りたいと思います。私のクライアントは、Type CミーティングでFDAと合意したCMC戦略（分析的同等性など）が、IND修正案としてデータを提出する際に再検討されるのではないかと懸念しています。そのため、提出書類の中で規制当局との過去の経緯を詳細にリンクさせ、あらゆるステップを文書化しておくという推奨事項を強く支持します。規制当局がすでに下された決定を認識し、（願わくば不必要に再検討することのないように）することが目標です。

ネイト： はい、これまでのクライアントとの経験から言えば、彼らは申請戦略が計画通りのスケジュールで実現可能かどうか、またFDAの担当者が継続的に対応してくれるのかどうかについて、当然の懸念と不安を抱いています。今のところ、INTERACTやIND前相談のスケジュールが延びているという事態には直面していませんが、おっしゃる通り、まだ初期段階です。私も同僚たちと同様、スケジュールに変更がないか、あるいはヒースが言及したような書面回答のみの対応やバーチャル監査といったパンデミック時代の解決策が適用されるかどうかを注視しています。

私も、現時点で取れる最善の策の一つは徹底的な文書化であるという点に同意します。もちろん、それが万能の解決策になるわけではありません。例えば、2月に経験したことですが、あるクライアントが昨秋に一つのプログラムでIND前相談を行い、今年初めには別のプログラムで相談を行ったところ、異なるガイダンスを受けました。私たちはその違いを調査し、以前のフィードバックを具体的に引用しましたが、回答は「その不一致は当局の考え方の変化によるものだ」というものでした。

当局の修正された立場を完全に理解するために、私たちはIND前相談で利用可能な「会議後の明確化要請」の仕組みも活用しました。FDAとの会議を終えた時点で、フィードバックに少しでも不明確な点がある場合は、フォローアップの明確化要請を提出することを強くお勧めします。関連する話として、初期の臨床試験における臨床検査室開発検査（LDT）の使用に関して、当局がより保守的な見方を取り始めているという経験を一部のメンバーがしています。これは、 最近の裁判所の判決 が下される前のことですが、FDAの姿勢は今後も製品や用途に大きく依存するものになるでしょう。私たちはこれらすべてを非常に注意深く監視しており、スポンサーの提出書類からリアルタイムのデータを収集し続け、LDTや製品開発戦略の他の重要な側面に関するFDAの進化する考え方を理解していくつもりです。

ケイティ： FDAの製品センターを統合する可能性のある組織再編について、報告されている予備的なアイデアについてはどう思われますか？

アドナン： はい、その件については耳にしています。 現在のFDA各センターを「共有サービスオフィス」に統合するという提案 これは「評価プロセスの合理化、規制基準の統一、重複の削減」を目的としています。概念としては理にかなっているように思えますが、FDAの各センターが規制する製品や治療法の多様性を考慮すると、実装段階では非常に複雑になります。特に、これまでCBERの多面的な技術チームによる専門的かつ革新的な審査支援を必要としてきたCGT（細胞・遺伝子治療）においては顕著です。製造、前臨床、臨床面で独自の考慮事項を必要とし、FDAが規制する他の治療法とは必ずしも一致しないこれらの最先端治療の評価と承認において、画一的な「型にはまった」審査手法では到底対応できません。

ケイティ： それはピーター・マークス氏の退任に直結する話題ですね。マークス氏がCGTの推進者であり、特に希少疾患や未充足の医療ニーズが高い分野において、この種の製品開発を加速させるための創造的な思考を支持していたことは否定できません。彼の退任はCGTにとって何を意味すると思われますか？

ドン： 彼が重要な人物であり、長年にわたって創造的かつ効果的にCGTを推進してきたことは間違いありません。彼は患者中心の視点を持ち、目標に集中する姿勢を貫いており、それが製品承認の獲得に大きく貢献してきました。幸いなことに、FDAには彼と同じような姿勢を持つスタッフがまだ残っています。そのため、最良のシナリオでは、理論上はアプローチの継続性が保たれる可能性があります。

タル： 今後の展開は興味深いところです。一方で開発への規制緩和を求める動きがある一方で、人員削減によって手厚いサポートや指導が減り、開発が停滞する可能性もあります。最終的にどうなるのでしょうか。推測の域を出ませんが、関税や国際情勢が原材料にどのような影響を与えるかも懸念されます。一部のクライアントはすでに新たな調達先の検討を始めていますが、すべてを米国で調達できるわけではありません。これについてはまた別の機会に議論しましょう。

クリスティン： 時間がなくなる前に、もう一つ提起したい問題があります。それは、人員削減がPDUFA（処方薬ユーザーフィー法）プログラム、あるいは数ヶ月後に開始予定の次期PDUFA VIII交渉に与える潜在的な影響です。最近、スタッフ数がPDUFA協定で義務付けられた水準を下回る可能性があるという記事がありました。ユーザーフィープログラムは非常に複雑なトピックであり、人員削減がこれに影響を及ぼすことは、予期せぬ結果を招く可能性のある領域に間違いなく該当します。私は以下の記事を推奨します。 ユーザーフィープログラムに関するこちらの記事 および こちらの関連記事も併せてご覧ください。

全体として、1992年にPDUFAが導入されたことで、FDAの審査の質と効率が向上し、医薬品開発がより効率的かつ費用対効果の高いものになったという点で、業界と米国国民が恩恵を受けてきたという認識は広く共有されていると思います。もしこのプログラムが縮小または廃止されれば、私たちは深刻な問題に直面することになるでしょう。

ケイティ： 本日は興味深い議論をありがとうございました。DHCGのチームが今年に入ってからのFDAの変更点や、今後起こりうる変化を継続的に追跡・評価していることを知り、心強く思います。私たちもクライアントが不確実な状況を乗り越えられるよう、引き続き支援してまいります。

* これらのスタッフは「試用（probational）」スタッフと呼ばれることもありますが、FDA内における新規採用者や最近昇進したスタッフを指す正式な用語は「条件付き（conditional）」です。 

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