先週マイアミで開催されたPhacilitate主催「Advanced Therapies Week ’23」において、DHCのランチ＆ラーン・セッションに元FDA規制当局の専門家パネルが登壇し、初期および後期段階の規制に関する質問に回答しました。その質問と重要なポイントをここにまとめました。
初期段階の規制に関する質問とポイント：
スポンサーが繰り返し犯してしまう間違いにはどのようなものがありますか？
- FDAの助言に従わないことです。FDAのコメントは支援を目的として提供されるものであり、実際には求められていない助言が提供されることさえあります。こうした推奨事項には注意を払うべきです。
- 公開されているFDAのガイダンス文書を参照しない、あるいは関連するガイダンスを読み込んでいないこと。また、「あれば望ましい」情報と「必須」情報の区別ができていないことも挙げられます。
- 前臨床試験に使用する材料の製造プロセスと、IND申請で提案する臨床用材料の製造プロセスが異なっていること。
- FDAとの会議を有効活用できていないこと。ブリーフィング資料の質が低い、質問が曖昧で焦点が定まっていない、あるいは広範すぎるケースです。また、FDAを敵対者と見なし、支援やガイダンスの提供者として捉えていないことも問題です。
- 必要な時に明確化を求めないこと。会議の文脈では、会議の回答や書面による回答の発行から20日以内に申請すれば、回答の明確化を求める手続きが可能です。これはあくまで明確化のためのものであり、新たな質問をするためのものではありません。
- 会議のブリーフィング資料で質問した内容とは別に、実際のFDAとのやり取りの中で追加の質問をしようとすること。
- 事前の計画が不十分であること。（スポンサーは、製造から開発、そして初期のIND申請から商業化に至るまでの計画を早期に策定しておくべきです。特に細胞・遺伝子治療（CGT）分野、とりわけ希少疾患の適応症では開発スケジュールが加速しているため、理想を言えば、最初から商業戦略を考慮に入れるべきです。）
DMPQの審査官は初期段階の申請に関与しますか？
場合によっては関与します。通常、製造施設が適切に管理されていないことに起因する潜在的な患者の安全上の懸念を確認するために、Pre-IND会議に同席することがあります。
シード期やシリーズAの企業が、初期段階の資金をCMC（製造・品質管理）の問題解決に充てる必要があることを投資家に理解してもらうためのアドバイスはありますか？
- 投資家の優先事項に合わせて教育することです。投資収益を得るためには、早期からCMC開発に取り組む必要があることを理解してもらいましょう。結局のところ、CGT製品の審査で問題となる事項の80%はCMCに関連しており、そこが最大のボトルネックになりやすいため、最初から投資すべき対象であることは明白です。また、CGT製品のローリングサブミッション（逐次提出）によるBLA申請では、CMCに関するモジュール3が最後に提出されることが多いため、CMCへの早期投資はライセンス申請の審査期間全体を短縮し、承認時期を早めることにつながります。
- 投資家は、特に新しい治療モダリティにおいて、FDAの規制審査慣行が及ぼす影響を考慮した製品開発スケジュールをより深く理解する必要があります。そうでなければ、FDAとのやり取りがスケジュールに与える影響を理解していないために、過度に楽観的な見通しを立ててしまう恐れがあります。
- 関連して、CGT分野におけるCMCに起因する遅延や失敗の事例をスポンサーが共有すれば、業界全体にとって有益でしょう。
CMCの問題は科学的・技術的なものというより、ビジネスや運営上の問題なのでしょうか？（もしそうであれば、解決可能であることが比較的確実な場合、早期にリスクを排除する必要性は低いのでしょうか？）
いいえ。CMCの問題はビジネスや運営上の側面と 科学的・技術的な側面の双方を併せ持っています。 科学的・技術的な課題が挙げられます。例えば、適切な力価試験（ポテンシーアッセイ）の特定や、遺伝子編集技術が標的部位に対して十分な特異性を有していることの確認は、技術的に非常に困難な場合があります。
補足：力価試験の開発時期に関する推奨事項に規制上の変化が見られます。従来は第3相試験やピボタル試験の開始まで開発を待つことが一般的でしたが、現在では前臨床段階の早期から候補となる力価試験の開発に着手することが推奨されています。
FDAは規制のハードルを上げている、あるいは締め付けを強化しているのでしょうか？
焦点が明確化されただけであり、ハードルが上がったわけではありません。対象に近づくほど細部がはっきりと見えるようになるのと同じです。FDAは科学的知見に従い、何が重要かを学び、新しい科学的ツールによって何が可能になるかを理解しながら、そのアプローチを進化させています。結局のところ、規制当局にとっても、この種の製品をどのように規制するのが最善かを学ぶ初期段階にあるのです。（例えば、ヒースが初めてCAR-T関連施設の査察方法を学んでいたのは、わずか5年前のことです！）
初期段階のCGT（細胞・遺伝子治療）と、初期段階の従来のバイオ医薬品では、規制上のどのような違いがありますか？
まず、モノクローナル抗体や治療用タンパク質などの従来のバイオ医薬品は、CBER（生物製剤評価研究センター）ではなくCDER（医薬品評価研究センター）によって規制されています。従来のバイオ医薬品の管轄が移管されたのは1999年のことです。当時、FDAはこれらの製品を、プロセスが確立され、要件が周知された「標準的で十分に特性解析された製品」であると判断し、Pre-IND（治験届提出前）のような早期の対話は不要であると結論付けました。
[補足：このことは、製造プロセスにモノクローナル抗体を使用するCGT製品にとって問題となる場合があります。CBERがその重要な原材料についてCDERに照会を行う際、CDERはモノクローナル抗体を規制する唯一の方法しか知らないためです。]
対照的に、CGT製品ははるかに多様であり、製造や試験に関する広く認められた基準はまだ存在しません。さらに、この分野では科学的なイノベーションがリアルタイムで次々と起こっています。
INTERACTミーティングのベストプラクティスは何ですか？
注：INTERACTミーティングとは、以前「pre-pre-IND」と呼ばれていたものの新しい名称です。このミーティングは、動物実験の無駄を省くなどの目的で、非臨床審査チームがスポンサーに対してより早期に助言を行いたいという意向から生まれました。議論される課題のほとんどは非臨床に関するものですが、CMC（製造管理および品質管理）の話題が持ち込まれることも一般的になっています。名称がINTERACTに変更されたのは約1年半前です。その後、PDUFA VIIの発効に伴い、昨年の10月1日からは75日以内の回答を目標とする正式なミーティングとなりました。
- 参考として、FDAの 「Interactions with OTAT」ウェブサイト をご確認ください。これらやその他のミーティングに関する有用な情報が多数掲載されています。
- 時間を有効に活用してください！INTERACTの準備には時間がかかります。不適切なタイミングでミーティングを行ったり、準備不足のまま臨んだりして、FDAからフィードバックを得る貴重な機会を無駄にしないでください。
- INTERACTミーティングでは、スポンサーはミーティングの申請と同時にブリーフィングパッケージを提出する必要があるため、ミーティングのスケジュールをそれに合わせて計画してください。
- INTERACTが承認されるためには、製品が新規であるだけでなく、助言を必要とする開発上の新規の課題があることが求められます。
- 検討したい具体的な課題や懸念事項が、INTERACTの本来の目的の範囲内であることを確認してください。
- 開発段階については「ゴルディロックス効果（ちょうど良い塩梅）」が重要です。早すぎず遅すぎず、適切なタイミングである必要があります。製品の構想はあっても、まだGMP製造モードには入っていない段階が理想的です。また、パイロット的な前臨床データはあるものの、IND申請に向けた主要な前臨床試験の計画段階にあることが望ましいでしょう。
- 一般的に、INTERACTミーティングの申請が承認されるのは約3分の1程度です。
[編集者注：DHCのクライアントのINTERACT承認率は、この業界平均を大幅に上回っています。現在までに、DHCが支援したINTERACTミーティングの87%が承認されています。]
動物実験の削減に向けた取り組みが進む中、パネルは動物モデルの代替手段の活用について、どの程度の柔軟性を想定していますか？
FDAは、 in vitro （試験管内）モデルの活用に、妥当性がある場合には前向きな姿勢を示しています。例えば遺伝子編集の場合、編集は配列特異的であるため、同じ製品を動物モデルで検証することはできません。そのため、細胞株の方が適している可能性があります。
全体として、この点に関する最善のアドバイスは、自社の製品にとって何が重要な課題であるかを把握し、その課題を解決するために焦点を絞った、より少ない動物数での試験を提案することです。
動物実験の削減プロセスは段階的なものとなり、スポンサー主導で進める必要があります。どのような試験を行うかについて合理的な提案を行うことが求められます。FDAは提案を評価し批評しますが、試験設計の主体となるわけではありません。また、こうした in vitro モデルを in vivo （生体内）モデルの代わりに用いて特定の課題に対処するような提案は、INTERACTミーティングで議論するのに最適なトピックです。
動物試験に関連して、非臨床開発において非ヒト霊長類（NHP）試験が必要となるのはどのような場合でしょうか？
一般的に、当局からNHP試験を求められるのは、主に以下のいずれかの場合です。
(i) 他の非臨床動物モデルでは再現できない、治療薬と免疫系との相互作用を研究する必要がある場合、または
(ii) 製品の投与経路の観点から、NHPの体格や解剖学的構造が必要とされる場合。
スポンサーが、意図した臨床用量をより正確なシステムで研究・確認するために、自発的にNHP試験を選択することもあります。MSC（間葉系幹細胞）のような製品タイプの中には、すでに多くの動物試験を経ており、前例があるためにモデルの必要性が低下しているものもあります。コロナ禍以降、NHPの確保は非常に困難になっているため、試験が必要不可欠な場合に限定することがこれまで以上に重要です。
当局とのコミュニケーションに関して、聴衆への一般的なアドバイスはありますか？
- FDAは皆さんの代わりに製品を開発するわけではないということを忘れないでください。具体的かつ熟考された質問を用意しておく必要があります。
- ただし、ほとんどの会議形式では通常12問までという質問数の制限があることに注意してください。（1(a)、1(b)、1(c)といったサブ質問もそれぞれ1問としてカウントされます！）
- 質問は簡潔かつ明確にまとめつつ、FDAが回答するために十分な情報を提供することのバランスを保ってください。例えば、IND（治験薬新薬申請）においてリリース基準が適切かどうかを尋ねる場合、単に仕様表を提示するだけでなく、試験方法の説明を含めるなど、より詳細な情報を提供する必要があります。
- IND申請の修正案を提出する際は、INDの各セクションのどこが変更されたのかを明確にしてください。そうすることで、審査官の負担を大幅に軽減できます。
- 規制当局との対話の機会は、すべて積極的に活用してください。
- 規制プロジェクトマネージャー（RPM）を窓口として活用することの価値を認識しましょう。
- 前述の「照会事項（Request for Clarification）」の手法を恐れずに活用してください。
- 事前提出（Pre-submission）の依頼を作成する際は、まず質問事項から書き始めることを強く推奨します。 次に その質問を裏付ける情報や見解をまとめたパッケージを作成します。
DHCで働く元規制当局の担当者は、規制の現場を双方の視点から経験しています。スポンサー側の席に座ると、何が変わるのでしょうか。
- 規制当局の視点では、多くの場合「コンプライアンスにかかるコストは、遵守のために必要なコスト」と見なされます。しかしスポンサー側から見ると、コンプライアンスがいかに高コストであるかがより明確になります。そのため、実用的かつ費用対効果の高い方法でコンプライアンスを維持する体制を構築する責任は、スポンサー側にあります。
- 規制当局の慣行とスポンサーの開発計画との間には、特にタイムラインに関して大きな乖離が存在します。スポンサー側は通常「急げ、急げ」という姿勢ですが、規制当局にとってそれは優先事項ではありません。そのため、FDAとの対話経験が少ないプログラムでは、タイムラインの予測が非現実的になりがちです。
- FDAは、自分たちのフィードバックがスポンサーにどう受け取られるか、あるいは意図しない影響を及ぼす可能性があることを、必ずしも認識していません。
- 多くのスポンサーは、規制当局が「根拠を提示せよ」と求めてきた際、当局側に特定の正解があるわけではないことに気づいていません。当局がその質問をするのは、なぜその提案に至ったのかを理解したいからであり、提案を裏付ける合理的な科学的論理を求めているのです。彼らは全体像を必要としています。
- 多くのスポンサーはFDAを恐れています。しかし、FDAも優れた科学や新しい治療法が成功することを望んでいるという事実に気づいていません。ただし、FDAはスポンサーが何を行い、なぜそれを行うのかを明確に説明してくれることに依存しています。対話は双方向のものです。
後期段階における規制上の質問と要点：
同等性（Comparability）を実証するためのベストプラクティスについて、どのようにお考えですか？
- 同等性プロトコルは、試験を実施する前にFDAへ提出し、フィードバックを受けてください。これらの試験は実施コストが高く、代替不可能な材料を使用することも多いため、試験前にFDAの合意を得ておくことが極めて重要です。
- 初期段階の同等性と後期段階の同等性では、求められる要件が大きく異なります。
- FDAに同等性戦略を提案してから実施に移すまでには、待機期間を見込んでおいてください。同等性戦略の審査は優先事項ではありますが、審査完了までの期限は定められていません。
- 第3相試験前／ピボタル試験：製造工程の変更案は、第3相試験前の会議の前に提出してください。そうしなければ、どの治験薬ロットが同等と見なされるのか、ひいてはどの患者データが有効性評価にカウントできるのかが不明確になり、会議で有益なフィードバックを得ることが難しくなります。
- 開発中の重要な非臨床および臨床ロットの保存サンプルを保管しておくことは非常に重要です。これにより、将来のいかなる同等性分析にも対応可能となります。
- 後期段階で製造工程を変更する場合は、BLA（生物学的製剤承認申請）を先に提出し、承認後に変更を行う方が賢明な場合があります。
力価試験の戦略について、どのような推奨事項がありますか？
- FDAと早期に対話し、提案する力価試験のアプローチについてフィードバックを得てください。
- 以前は、フェーズ3までに候補となる試験法を用意し、BLA（生物学的製剤承認申請）の会議までにバリデーションを完了させるのが一般的なアドバイスでした。しかし現在では、BLA申請における有効性を裏付けるために、対象となる最初の患者への投与を開始する時点で、適格性評価済みの試験法を用意しておくよう助言されています。希少疾患の場合、フェーズ1の最初の患者への投与段階で必要になることもあります。
- Pre-BLA会議の際には、力価試験の戦略についてFDAの合意を最終確認してください。
- 開発期間を通じて主要なロットの保存サンプルを維持することは、力価試験法を開発する上で非常に重要です。
- 力価を評価するために、複数の候補試験法を検討する必要がある場合があることに留意してください（マトリックス型力価アプローチ）。
- 優れた力価試験法は同等性評価と密接に関係しています。製品の力価を確実に実証できれば、それを同等性分析の軸にすることができるからです。
施設査察に向けて、スポンサーはどのように準備すべきでしょうか？
- 早すぎるということはありません。一部のCDMOは、施設建設の5〜7年も前にType Cミーティングを要請しています。施設設計に関するFDAの回答が、ビジネスモデルに重大な影響を及ぼす可能性があるためです。
- 自社施設の建設を計画しているスポンサーにとって、施設設計を議論するためのType Cミーティングは必須です。施設の建設と運営には多額の費用がかかるため、その施設での製造承認が得られないというリスクは絶対に避けなければなりません。
- 施設とプロセスに関する質問は密接に関連していることが多いため、特定のプロセス関連の質問もType Cミーティングに含めることができます。
プロセスバリデーションについて推奨されるベストプラクティスは何ですか？
- データ収集は非常に早い段階から開始してください。開発を通じてプロセスの追跡と傾向分析を行い、NOR（通常運転範囲）およびPAR（実証済み許容範囲）の特定に役立ててください。
- PPQ（プロセス性能適格性評価）ランは3回以上実施することを目指し、万が一の失敗に備えて余裕を持たせてください。
- 希少疾患の場合、患者由来の材料が不足している際の代替策として、健康なドナーの材料を使用することが可能な場合があります。
- バリデーション戦略を提出してレビューを受けることを検討してください。（ただし、その際はFDAの業務負荷を考慮し、提案する戦略が簡潔かつ明確で、十分な情報を含んでいることを確認してください。）
- 材料の特定と適格性評価は、プロセスバリデーションの重要な要素であることを認識しておいてください。
- PPQラン中に逸脱が多すぎると、査察時に品質システムが厳しく精査される可能性があることに注意してください。
- 品質システムが整備され、厳格に遵守されていることを確認してください。PPQラン中の逸脱に対して、タイムリーなフォローアップ、調査、CAPA（是正措置・予防措置）の特定などが適切に行われていますか？
現在のFDAの人員不足や業務量の制限は、審査にどのような影響を与えていますか？
- FDAは帯域幅の制限を十分に認識しており、その解決に取り組んでいます。
- 当面の間、INDやBLAといったPDUFAの期限が優先されます。そのため、修正案の審査は後回しとなり、審査に1年以上かかる可能性もあります。
- 帯域幅の制限により、会議の開催要請はますます厳しく精査されています。
- 対象とする臨床適応症によっては、特定の臨床分野でさらに人手不足が深刻化しています。そのため、会議が承認された場合でも、臨床審査官が必要な場合には、予定されていた会議日が先送りされることがあります。
- 対面での会議は期待しないでください。当面の間は、書面による回答のみとなる可能性が高いことを想定しておいてください。
- 短期的には、PDUFA VIIによってFDAが対応すべき会議の種類（Type Dミーティング）が新たに追加されるため、人員不足の問題はさらに深刻化する可能性があります。
- 特別な指定制度も帯域幅の制限に影響を与えています。例えば、RMAT指定の申請数は、FDAの予想をはるかに上回っています。
スポンサーは、利用可能な迅速審査プログラムの範囲について混乱することがよくあります。それらは何であり、スポンサーはどのようにしてその資格を得るのでしょうか？
FDAは、以下の違いについての概要を 優先審査（Priority Review）、画期的治療薬（Breakthrough Therapy）、迅速承認（Accelerated Approval）、RMAT、ファストトラック（Fast Track） オンラインで提供しています。その他の重要なポイントは以下の通りです。
- 優先審査は、BLA申請の審査期間に具体的かつ明確な影響を与える唯一の指定であることに注意が必要です。優先審査により、審査期間が4ヶ月短縮されます。標準審査が12ヶ月（申請期間2ヶ月＋審査期間10ヶ月）かかるのに対し、優先審査は8ヶ月（申請期間2ヶ月＋審査期間6ヶ月）で完了します。
- 画期的治療薬およびRMATの指定を受けると、FDAとのやり取りの頻度が増えるという利点があり、スポンサーが賢明に活用すれば開発を加速させることができます。
- ファストトラックの場合、非臨床データまたは臨床データを用いて、深刻な疾患を持つ患者の満たされていない医療ニーズに対処する可能性を示すことができます。
- 画期的治療薬およびRMATには、臨床データが必要です。
- RMATの臨床データに対する基準は画期的治療薬よりも低いですが、いずれの指定を受けてもスポンサーが得られるメリットは同じであることは注目に値します。
- FDAは、BLA申請を受理した時点で、その治療法が優先審査の対象となるかどうかを評価します。[編集者注：DHCは通常、どの指定がクライアントに適しているかについてガイダンスを提供できます。]
最後に、推奨される行動と避けるべき行動をまとめます。
FDAを驚かせるようなことはしないでください！
FDAと早期からオープンに連携すること。
後期開発段階を後回しにしないこと。
プロセスバリデーションや力価試験などは、初期段階から検討しておくこと。
組織のサイロ化という罠に陥らないこと。
品質部門と製造部門が互いに連携するよう促すこと。他の部門間でも同様です。
開発全体を通じてCMCの重要性を軽視しないこと。これは開発遅延の典型的な原因です。
開発を通じてCMCが臨床データと整合していることを確認すること。CMCモジュールが最後に取り残され、BLA審査の開始が遅れる事態を防ぐためです。
