ケイティとドンが語る、細胞・遺伝子治療における最近の規制動向

創刊号を記念して、 The Quarter Horseでは、 Dark Horse社のCOOであるKaty Spinkが、 規制担当マスタープラクティスエキスパートのDonald Finkと対談し、過去15ヶ月間における細胞・遺伝子治療（C&GT）の規制当局による拒否や遅延の傾向について議論しました。

Katy: 昨年から今年第1四半期にかけて*、後期段階の細胞・遺伝子治療において、申請の受理拒否、BLA（生物学的製剤承認申請）の却下、規制当局の不承認による遅延といった事例を数多く目にしています。この傾向は、私が参加する業界の対話において、誰もが気づいていながら触れようとしない「部屋の中の象」のような存在です。FDAでの豊富なご経験を踏まえ、この状況について解説していただけますか？私たちは今、 基準の変化 を目の当たりにしているのでしょうか？それとも、比較可能性、力価、分析的特性評価といった 既存の 基準に対する取り締まりが強化されているのでしょうか？あるいは、単に開発の後期段階に達する治療法が増え、それらの基準が厳しく適用されているだけなのでしょうか？

Don: 多くの要因が絡み合っており、掘り下げればきりがないのですが、結論から言えば、申請の受理拒否や回答の不備、規制コンプライアンスの観点から目標に達しないといったシナリオに関しては、そのどれか一つが原因というわけではありません。基準が変化したとも、当局が以前よりも厳格に基準を適用しているとも私は考えていません（製品開発ライフサイクルの段階に応じて厳格さが変わることは念頭に置く必要があります）。細胞・遺伝子治療分野の成熟に伴い、製品パイプラインが拡大し、規制上の期待に応えるというハードルを越えようとする治療法が増えているのは事実です。これだけでも、製品承認とライセンス取得段階で直面する困難とのバランスが崩れているように見えるかもしれません。「ゴールポストが動かされている」という噂も耳にしますが、実際にはゴールポストがより鮮明に見えてきていると表現する方がはるかに正確でしょう。

Katy: 詳しく教えていただけますか？なぜ目標が鮮明になることが、こうした困難を引き起こすのでしょうか？

Don: 標準画質のテレビと高精細（HD）テレビの違いを想像してみてください。HDでは、以前は見えなかった細部まで確認することができます。

時間が経過し、細胞・遺伝子治療業界が成熟するにつれて、安全性と有効性に関する主張を裏付けるために必要な情報やデータが、より鮮明に浮かび上がってきます。これは細胞・遺伝子治療の製品開発が進歩する上での論理的な帰結に過ぎません。時間と経験、そして科学の進歩が組み合わさることで、何が必要なのかがより明確かつ鮮明になっていくのです。

十分に確立された組換え治療用タンパク質やモノクローナル抗体といった従来のバイオ医薬品で通用した一般論を、細胞・遺伝子治療にそのまま当てはめることはできません。現在私たちが目にしているのは、規制当局と共に、本来あるべき規制基準を達成するために何が真に重要なのかを学んでいる業界の成長痛のようなものだと考えています。

ケイティ： その「一般論」の例を一つ挙げていただけますか？

ドン： 「同等性（comparability）」という概念について見てみましょう。かつて、「同等性」の証明は、通常、以下の段階で行われる作業と見なされていました。 承認取得後 例えば、治療用タンパク質のバイオシミラーの場合、「同等性」を検証するための比較分析評価は、多くの場合すでに承認プロセスを経ている参照製品との比較に基づきます。同等性の証明は、製造プロセスに大きな変更を加える際の承認後にも必要となります。このシナリオでは、承認された製品という参照標準があり、承認された製造プロセスも存在します。当局による審査を経て承認された製品があり、プロセスに対する深い理解があり、変更点と照らし合わせるためのあらゆる情報が揃っています。ところが、細胞・遺伝子治療の場合、承認後の同等性基準が、承認前の臨床試験段階という、ある意味でより困難な時期に求められるようになっています。厳密な同等性比較を行うためのツールやベースラインデータが不足していることが多く、比較対象となる適切な参照材料を確保できるほどの製造経験が蓄積されていないことも珍しくありません。

製造プロセスのこの段階での変更は、どのような影響をもたらすのでしょうか。これははるかに大きく複雑な問題であり、スポンサーが証明すべき事項であるため、立証責任のあり方が微妙に異なります。私はこれを説明する際に、「実質的な生物学的同等性」や、PMDAが用いる「製品の一貫性」といった言葉を使うのが有用だと感じています。言い換えれば、「CMC」とは「Can Manufacture Consistently（一貫して製造できるか）」の略である、と冗談めかして言うこともあります。

ケイティ： では、この業界の黎明期や従来のバイオ医薬品と比較して、同等性の証明がより複雑になっている中で、スポンサーはどのようにその要求に応える準備をすればよいのでしょうか？

ドン： おそらく最も的を射ているであろう答えは、多くの人が聞きたがらないことかもしれませんが、臨床試験の初期段階からより高い基準を設定することです。良い例として、GMPグレードの原材料の使用と、力価試験（potency assays）が挙げられます。初期段階では、技術的には適切な適格性評価を行った研究グレードの材料の使用が認められており、高度に認定された力価試験も必須ではありません。 しかし、ここが重要な点です。メーカーが安易で低コスト、かつ迅速な選択として最低限の基準を採用すると、後々、同等性の証明という非常に重い負担を背負うことになります。初期段階で高コストな選択をすることが、第1/2相試験で開発が終了してしまう治療薬にとっては裏目に出るリスクもありますが、それが報われる可能性、それも大きな成果として報われる可能性があるのは、承認申請の段階です。もし私が細胞・遺伝子治療薬を製造する立場なら、臨床試験の初期段階から商用製造に至るまで、可能な限り製品の一貫性を維持することに非常に高い価値を置くでしょう。  

ケイティ： 「プロセスこそが製品である（the process is the product）」という概念を文字通りに解釈し、開発中に製造プロセスを一切変更してはならないと考える業界の姿勢に、もどかしさを感じることがよくあります。それはあまりに高いハードルに思えるからです。あなたが言いたいのは、本質的にはその逆ということでしょうか？

ドン： 実は、私たちの意見は対立しているわけではないと思います。むしろ、その中間に「スイートスポット」があり、業界はそこを目指しているのではないでしょうか。製造プロセスの変更を一切避け、最初から完璧に仕上げようとするのは、おっしゃる通り、特に細胞・遺伝子治療においては無謀な試みです。 私の 主張は、スペクトルの反対側にあります。つまり、変更が避けられないからといって、可能な限り変更を抑える賢明さを放棄すべきではないということです。特に、有効性の主要な証拠を得るための臨床試験を行う際にはなおさらです。結局は計画の問題だと思います。理想的な世界であれば、変更できる回数には限りがあるという前提で計画を立て、避けられず、予測不可能な変更が生じた際には、当局と合意した適切な同等性試験を行うでしょう。

ケイティ： その場合、製品の同等性を実証するためのベストプラクティスとして、どのようなものが考えられますか？

ドン： さまざまな手法がありますが、私が最も優れていると思うのは、将来を見据えたアプローチをとるやり方です。具体的には、「何を変更するのか」「なぜ変更するのか」、そして「その変更が製造プロセスにどのような影響を与えるか、また導入後に得られる製品の品質に差異が生じる可能性はどの程度か」を評価します。つまり、多層的かつ論理的なプロセスであり、将来を予測し、製造プロセスへの影響が、安全性や有効性・活性の面で十分な同等性を維持する能力を損なうリスクがないかを可能な限り評価するものです。

ケイティ： 先ほど「触れにくい問題（elephant in the room）」について触れましたが、この分野の製品特性評価に関して私がよく思い浮かべる「盲人象を評す」という寓話に通じるものがあります。象に出会った盲人たちが、それぞれ象の異なる部分に触れて、自分たちが触れているものとは全く別のものを想像するという話です。足に触れた人は木だと思い、尻尾に触れた人はロープだと思い込む。全員が協力して初めて、それが象であると認識できるわけです。

ドン： まさにその通りですね。スポンサーは、全体を俯瞰して捉えることで大きな恩恵を受けられます。一つの要素にこだわりすぎると、全体的な複雑さが見えなくなってしまうからです。この分野はまだ発展途上であり、判断基準や理解も時間とともに変化します。だからこそ、特に効力試験など、分析手法への早期投資が非常に重要になるのです。

ケイティ： この分野のスポンサーにとって大きな課題の一つは、何をどう進めるべきかという「定石」が、今日でも確立されていないことが多い点だと思います。この分野が始まった当初は、開発中に規制当局とかなり非公式なやり取りができていたと記憶していますが、その状況は変わりましたか？

ドン： はい、その点については、製品パイプラインの拡大が 大きな 影響を及ぼしていると思います。製品開発が大幅に増加したことで、当局の対応能力が追いつかず、かつてのように頻繁な対話を行うことが難しくなっています。こうした密なやり取りという贅沢が許されなくなった結果、スポンサーは開発の過程でより多くの判断を独自に下さざるを得なくなり、それがBLA（生物学的製剤承認申請）提出時に重大な審査上の問題を引き起こす可能性があります。近年のBLA申請の不備が続いている理由も、これで説明がつくでしょう。実際、再提出で承認されるケースも多いですからね。だからこそ、自らの前提を疑い、専門家の視点をもう一つ取り入れることが重要になるのです。

ケイティ： 当局で25年以上勤務されてきた中で、質の高いものから低いものまで、数多くの申請資料をご覧になってきたことと思います。審査官に好印象を与えるためにすべきこと、避けるべきことについて、読者にアドバイスをいただけますか？言い換えれば、どのようなベストプラクティスがあり、逆にどのような「レッドフラッグ（危険信号）」を避けるべきでしょうか。

ドン： 長年膨大な資料を見てきましたから、簡潔にまとめるのが難しいですね！ベストプラクティスとして特に重要だと思うのは、プロセスの各段階における分析や原材料などの重要情報をまとめた、よく練られたプロセスフロー図や整理された表を用いて、データを極めて明確に提示することです。もちろん、申請資料自体の文章や構成が明快であることも不可欠です。個人的な好みになりますが（もう決定権を持つ立場ではありませんので、あくまで私見として聞いてください）、私は RAMMを強く推奨します。品質管理の実践とリスク評価への意識を組み合わせる手法です。このレンズを通して申請資料を見直すことで、多くの潜在的な障害を事前に予測できるはずです。定量的評価は、多少の主観が混じる場合であっても、重要な要素を深く理解していることを多層的に証明する助けとなります。

避けるべき慣行として、一部のスポンサーは相互参照に頼りすぎる傾向があり、その結果、審査担当者にとって文書が非常に読みづらくなることがあります。可能であれば、相互参照に過度に依存するのではなく、重要な情報は申請書類の中に直接記載してください。逆に、助成金申請書や論文の文章をそのまま大量にコピー＆ペーストすることも避けてください。特にアカデミア出身のスポンサーにこの傾向が強く見られます。規制当局への申請書類は、それらとは目的も読者も異なる文書であることを念頭に置き、その対象と目的に合わせた具体的なアプローチをとることが重要です。

ケイティ： ドン、規制当局の内部事情について貴重なお話をありがとうございました。非常に有益な内容で、クライアントの皆様にもきっと喜んでいただけるはずです。

ドン： どういたしまして、ケイティ！こちらの一員になれて大変嬉しく思っています。規制当局側のプロセスを学び、理解できることは非常に刺激的で、この仕事に大きなやりがいを感じています。

* Abecmaの承認という最近の素晴らしいニュースにもかかわらず

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