CGTは本格普及の準備ができているか？

執筆： 
アリソン・デビッドソン（Ph.D.） （DHC シニアコンサルタント）
マデリン・セント・オンジュ（MBA） （DHC シニアコンサルタント）
サンジン・ズボニッチ（Ph.D.）（DHC シニアバイスプレジデント、事業開発・プラクティスエキスパート）

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要旨 

これまで、細胞・遺伝子治療（CGT）薬は、主に比較的少数の患者集団を対象とした治療や、最終ラインの治療法として開発されてきました。そのため、この分野では「ブロックバスター（大型医薬品）」のような製造能力の需要はまだ発生していません。本分析では、当社独自の定量モデリングプラットフォーム「Pegasi」を活用し、現状のCGT分野がブロックバスター規模のCGT薬の商業供給を支えられるかどうかを検証しました。Pegasiを用いて2つの「プロトタイプ」CGT薬をモデル化し、ブロックバスター規模での製造能力予測を作成するとともに、先進的な製造技術の導入がその予測に与える影響をモデル化しました。分析の結果、現状では、CGT薬の商業的な立ち上げを成功させるには、利用可能な製造能力の断片化や、適切なスキルを持つ人材の確保が課題となることが示されました。先進的な製造技術の導入はこれらの課題を大幅に軽減できる可能性がありますが、開発企業は能力ギャップを埋めるために多額の投資を行う必要があり、すでに限界に近い製造原価（COGs）にさらなる圧力をかけることになります。そこで、「CGTは現在の製造・流通モデルを根本的に見直す必要があるのではないか」という新たな問いが浮かび上がります。  

はじめに 

「ゾルゲンスマ®」や「イエスカルタ®」といった「10億ドル規模」のCGT製品の例があるにもかかわらず、CGT業界のさらなる成長は、商業的に成功する製品をいかに提供できるかにかかっていると広く議論されています。商業製品の展開における課題は、臨床現場の準備状況、保険償還、アクセシビリティなどに起因するとされてきましたが、CGT薬が依然として比較的少数の患者集団（希少疾患や最終ラインの治療など）を主な対象としているという事実は、業界にとって重要な問いを突きつけてきました。それは、「CGT市場は、従来の『ブロックバスター』薬のように、大規模な患者集団を対象とした医薬品の展開を支える準備ができているのか」という点です。例えば、直近で承認されたCAR-T製品（CARVYKTI®、Breyanzi®）では、商業承認から3年後の年間バッチ生産量は、ピボタル試験時の約10倍に達しました。これらの製品は商業生産を拡大し続けており、2030年までに売上高は7倍になると予測されていますが、それでも製品あたりの年間患者数は1万人未満です。対照的に、売上上位5位のバイオ医薬品（ワクチンを除く）は、年間平均30万人以上の患者を抱え、すべてが年間複数回の投与を必要としており、現状と比較して需要が対数的に増加しています。 

本稿では、CGT製品がファーストラインのブロックバスター医薬品と同規模の患者集団に対して承認されるシナリオを検討します。製造上の意思決定を支援するため、DHCは独自の定量モデリングプラットフォーム「Pegasi」を開発しました。このプラットフォームを用いて、ブロックバスター級のバイオ医薬品に匹敵するレベルで、CDMO（医薬品受託製造開発機関）におけるCGT製品の商業製造の実現可能性を評価しました。現在のCGTの臨床・商業レベルから、他のバイオ医薬品が達成している一般的な年間目標へと生産目標を引き上げた場合に必要となる製造能力を推定するため、施設マッピングを実施しました。分析では、2つの「プロトタイプ」製品、すなわち自家CAR-Tと全身投与型の既製（オフ・ザ・シェルフ）AAVを対象としました。各製品について、代表的なプロセス、分析試験、設備、および生産に必要な労働力を設定しました。AAV製品については、200Lから2,000Lのバイオリアクターへのスケールアップも考慮しました。 

ケーススタディ：既製（オフ・ザ・シェルフ）AAV 

AAV遺伝子治療製品は、通常、プラットフォーム化されたプロセスで製造されます。この製品クラスには、患者の登録状況に関係なく製造し、後で使用するために備蓄できるという利点もあります。これらの製造・流通プロセスは、本質的にCGT製品にとって「ベストケースシナリオ」と言えます。当社のモデルでは、AAV製品をブロックバスターレベルで生産するには、約100万平方フィート（約9万3千平方メートル）という大規模な施設能力が必要であると算出されました（図1）。。  これは間違いなく巨大な施設スペースですが、現在の製薬会社にとって手の届かない範囲ではありません。しかし、ほとんどの製薬会社は数十種類の商業製品を製造しており、このスペースを単一の製品に専念させる必要があるという点が課題となります。 さらに、この施設に配置される人員は、約4,600人のフルタイム従業員となります（図2）。近年の人員削減にもかかわらず、CGT分野全体では依然として熟練した人材が不足しており、このボトルネックへの圧力はさらに高まっています。 

図1. AAV製造目標に必要な施設能力：  施設総面積には、cGMPスペースに加え、分析、ラボ、オフィス、および敷地内の倉庫・保管スペースが含まれます。オレンジ色の線は、55,000平方フィートの標準的なCDMO施設における年間生産能力を表しています。  

図2. AAV製造目標に関連する労働力のニーズ：  必要な総労働力には、製造、品質管理、品質分析、環境モニタリング、サプライチェーン、施設管理、オペレーション、MSAT、およびサポート管理チームなど、製品の出荷に必要なすべての役割とレベルが含まれます。オレンジ色の線は、55,000平方フィートの標準的なCDMO施設における年間生産能力を表しています。 

ケーススタディ：自家CAR-T細胞療法 

自家CAR-T製品の製造は複雑であり、他のCGT製品や医薬品と比較して工業化が比較的進んでいません。自家製品であるためスケールアップは不可能であり、生産は常に患者1人に対して1製品という1対1の対応となります。また、自家製品は患者や臨床スケジュールへの依存を含む複雑なサプライチェーンを必要とします。この製品は、運用および物流の観点から「最悪のシナリオ」を体現するものです。現在市販されている製品で治療される患者数は比較的少ないにもかかわらず、10万平方フィート単位の広大な施設スペースを必要とします。患者数が一般的な医薬品やブロックバスター医薬品のレベルまで増加すると、必要な施設スペースは膨大なものとなり、当社のモデルでは、ブロックバスターバイオ医薬品と同等の量を生産するには800万平方フィートを超える施設スペースが必要になると予測されています（図3）。 施設ニーズと同様に労働力のニーズも莫大であり、当社のモデルでは約36,000人のフルタイム従業員が必要になると予測しています。これは実質的に、アステラス製薬やベーリンガーインゲルハイムの全従業員を単一製品の生産に投入する規模に相当します。 

 
図3. CAR-T製造目標に必要な施設能力：施設総面積には、cGMPスペースに加え、分析、ラボ、オフィス、および敷地内の倉庫・保管スペースが含まれます。オレンジ色の線は、55,000平方フィートの標準的なCDMO施設における年間生産能力を表しています。 

図4. 自己由来CAR-T細胞療法における関連労働力のニーズ： 総労働力ニーズには、製品のリリースに必要なすべての役割とレベルが含まれます。これには、製造、品質管理、品質分析、環境モニタリング、サプライチェーン、施設管理、オペレーション、MSAT（製造科学技術）、およびサポート管理チームが含まれます。オレンジ色の線は、55,000平方フィートのCDMO施設における年間生産能力の中央値を示しています。 

考察 ‍

本分析は、これらの施設および労働力のリソースニーズをどのように満たすべきかという大きな懸念を浮き彫りにしています。この問いに答えるため、私たちはCGT（細胞・遺伝子治療）製品の製造能力を持つ250以上の拠点を網羅した独自のCDMOデータベースを参照しました。そのデータベースを活用し、細胞製品と遺伝子製品の生産能力をそれぞれ個別に調査しました。これを、前述のケーススタディで説明した単一のブロックバスター製品のニーズと比較しました。 （図5）。  これは、特に自己由来CAR-T細胞療法において、CDMOのみで施設能力を賄うことが不可能であることを明確に示しています。当社のデータベースで細胞または遺伝子改変細胞の生産能力を持つと確認されている104施設をすべて合計しても、単一のブロックバスター自己由来CAR-T製品を製造するには200万平方フィート以上不足しているためです。 

AAV製品のより好ましいケースを見ると、一見、十分な製造能力があるように思われます。しかし、当社のデータベースに登録されている118のベクターCDMOの施設面積中央値が55,000平方フィートであることを考慮すると、12以上の拠点やプロバイダーに能力を大幅に分散させる必要があります。この戦略を現実のシナリオで大規模に展開することは困難を伴う可能性がありますが、分散型製造戦略を採用している企業は、複数の拠点管理や拠点間の同等性確保といった課題を克服できることを示しており、業界の成熟とともに、より現実的な選択肢となるでしょう。   

図5. CGT CDMOの総能力とブロックバスター製品のニーズの比較： CGT CDMOの総能力は、ブロックバスター製品（細胞治療または遺伝子改変細胞治療）のニーズを満たすには不十分であるか、あるいは12以上の拠点やプロバイダーに大幅に分散させる必要があります。 

対照的に、治療薬開発企業は自社で製造能力を構築することも可能です。これは、CGT分野がまだ若く、商業生産が新たな需要であるため、商業承認を取得したCGT企業が採用してきた一般的なルートです。この「自社構築か外部委託か」という意思決定は、私たちがクライアントを定期的に支援している分野であり、Pegasiモデルを再び活用することで、このアプローチの障壁、すなわち多額の設備投資が必要であるという点を特定できます。ブロックバスターAAV製品向けの100万平方フィートの施設にかかる総設置コスト（建設費、設備費、間接費を含む）は約10億ドルと推定され、ブロックバスターCAR-T向けの800万平方フィートを超える施設では90億ドルを超える可能性があります。   

実際には、ブロックバスター薬のケースでは、複数の生産戦略を組み合わせる必要があるでしょう。製造能力を達成するための複数のモデルがすでに検討されており、最も一般的なものは以下の通りです。  

• 自社施設 – 開発企業が能力を構築します。多額の設備投資（CapEx）のリスクを軽減するため、生産目標の達成に合わせて段階的に構築するのが一般的です。 

• CDMO – 開発企業は、契約製造業者に依存して能力を補完します。製造業者が自ら拡張を行う際に、主要なクライアントが契約上のコミットメントを行うことで、拡張に伴う財務リスクを軽減するケースもあります。 

• ホテルモデル – 契約業者や施設所有者が施設と一部のインフラを提供し、開発企業が労働力、プロセス知識、および独自の生産設備を提供する製造モデルです。現在、このモデルでは「ホテル」に含まれるアメニティの内容に大きなばらつきがありますが、自社構築と比較して設備投資額や期間を削減できる可能性があります。これらの施設は臨床段階の製造に利用されるのが一般的ですが、製造能力の立ち上げを急ぐ企業や、地域的なアフェレーシス（成分採血）生産の恩恵を受けられる企業にとっては、商業製造においても有用な選択肢となり得ます。 

• 分散型 – 中央集権的な製造とは異なり、このモデルは多くの拠点にわたって少量の投与分を製造することに依存します。これには、地域ハブから投与クリニックでのポイント・オブ・ケア製造まで、あらゆるものが含まれます。このモデルの課題は、拠点間の同等性の確保と中央での品質管理です。このモデルは患者のアクセスを拡大するという前提に基づいています。 

推奨事項 

本分析予測では、製造、外部調達、あるいはその他の戦略のいずれを選択するかにかかわらず、膨大な製造能力が必要となります。そのため、製造に必要な施設、労働力、財務リソースを削減することには、さらなる利点があります。これは特に自家細胞製品において顕著であり、他家細胞製品への移行も、リソース集約的な製造プロセスの負担を一部軽減するに過ぎません。以下に、CAR-Tプロトタイプを用いて、製造技術の進化とプロセス合理化の効果を定量化したモデル例を示します。     

施設能力を削減するための技術導入 

これは主に、エンドツーエンドの製造技術を活用したプロセス自動化によって実現されます。この自動化には、人の移動に必要なスペースと、製造プロセスに必要な機器の両方を削減することが求められます。もう一つの手法として、限られた設置面積内でより高いスループットを実現するプロセス強化が挙げられます。これは、スケールアップや最適化によるバッチ収率の向上、あるいは自家細胞製品から他家細胞製品への転換といったパラダイムシフトによって達成可能です。また、多くのCAR-T開発者が取り組んでいるように、プロセス時間を短縮することでもスループットを向上させることができます。極端な例として、必要な製造能力を小型の装置1台にまで集約できれば、ポイント・オブ・ケア（POC）やその他の分散型製造モデルの実現可能性に大きな影響を与えるでしょう。   

エンドツーエンドの製造技術を開発する企業は、施設能力を30～90%削減できると主張しています。これらの技術は、全自動化された部屋から小型の卓上ユニットまで多岐にわたります。私たちは中央値のサイズを想定し、インキュベーターと同程度の大きさで、クリーンルーム内に2段積み可能な理論上のシステムをモデル化しました。約600平方フィート（約56平方メートル）の一般的なクリーンルームであれば、これらのユニットを複数台設置し、さらに作業台や小型機器を配置することが可能です。当社のモデルでは、図6に示すように、施設全体で約40%、製造スペース（グレードB、C、D）で約80%の削減が見込まれます。 

図6. 製造自動化導入が能力要件に与える影響： エンドツーエンドの製造技術を活用してプロセス自動化を実装することで、施設能力の要件を大幅に削減する機会が生まれます。 

労働力を削減するための製造技術導入 

当然のことながら、施設コストや能力要件を削減する手法は、労働力の要件も削減します。プロセス自動化により、オペレーターによる集中的な手作業は不要となり、バッチ生産の開始と終了のみをオペレーターが担当する「セットして放置する」運用戦略へと移行します。注目すべきは、生産の自動化が進むにつれて、労働力のボトルネックがQC（品質管理）チームに移りやすく、分析の自動化が不可欠になるという点です。生産技術と分析技術の互換性が確保されている場合、あるいは開発段階でその能力を構築するためのリソースが割り当てられている場合、ワークフローのデジタル化が可能になります。真に有益な自動化技術とは、製造、QC、QA（品質保証）のすべてのチームに恩恵をもたらすものです。   

技術開発者は、労働力を50～90%削減できると主張しています。当社のモデルでは、バッチ生産の開始と終了にはオペレーターが必要であると仮定し、それ以外のプロセスの全工程を自動化しました。これにより、バッチあたりの製造技術時間は13～35時間に短縮され、製造チーム全体で87%以上、製造現場の労働力で約58%の削減が実現しました。詳細は以下を参照してください。 図7。 
 

図7. 製造自動化導入が労働力要件に与える影響：  プロセス自動化への移行により、オペレーターがバッチ生産の開始と終了のみを担当する運用戦略が採用されるため、手作業が減り、労働力要件が削減されます。 

最終的に、CGT（細胞・遺伝子治療）製品が従来のバイオ医薬品と競合するためには、前述した技術と製造の進歩を組み合わせることが不可欠です。これらの課題に正面から取り組む戦略を策定するには、製造および運用手法の複雑さと機微を考慮した先見性と計画性が必要です。