黄色いレンガの道があってもなくても：DHCラウンドテーブル・ディスカッション

CGT分野における現在のトレンドや進展、手法について、DHCのCOOであるKaty Spinkが、DHCの細胞・遺伝子治療CMC部門の責任者（元Dark HorseのSara MillsとScott Cross）、非臨床部門責任者のNate Manley、そしてゲストとしてシニアコンサルタントのChristina Fuentesを迎え、対談を行いました。

KATY： 1月のJPMイベントでも話題に上がった、 in vivo CAR-Tへの関心の高まりについて、早速お話ししましょう。最近のクライアントからの依頼でも、こうした傾向は見られますか？もしそうであれば、具体的にどのような課題解決を支援しているのでしょうか？

SCOTT： はい、2023年に in vivo レンチウイルスに関する依頼が増えたことには驚きました。2000年代初頭にもいくつかの企業が in vivo でのレンチウイルス活用を検討していましたが、当時はあまり普及せず、ここ2年ほどで再び注目されるまで静かな状況でした。2024年に入っても、この手法を追求する企業は増え続けています。依頼内容は多岐にわたりますが、主にCMCに関する検討事項が多く、安全性試験や規制上の懸念に関する議論も行っています。

SARA： 細胞治療CMC部門でも、最近は in vivo CAR-T、特にLNP（脂質ナノ粒子）を用いたデリバリーに関する支援が増えています。ここで直面している課題は、活性の違いから力価試験の方法が従来とは異なる点であり、各チームと創意工夫を凝らしながら取り組んでいます。また、非臨床チームとも連携し、前臨床段階での力価試験の確立を進めています。

NATE： 非臨床の観点から見ると、 in vivo 遺伝子治療アプローチでは、製品の安全性評価が課題となることがあります。例えば、製品がどの細胞や組織に親和性を持つか（トロピズム）が安全性に影響を及ぼします。 in vivo レンチウイルスまたは in vivo LNPに関しては、細胞や組織への指向性を評価するモデルシステム、特に小動物モデルはあまり精度が高くないというのが一般的な見解です。言い換えれば、小動物での試験結果は、私たちが求める予測精度を満たしていないということです。これは、新たな標的指向性を持つよう設計されたLVV（レンチウイルスベクター）やLNPにとって特に重要な問題です。もう一つの関連する安全性への懸念は、標的外の細胞や組織が遺伝子改変される可能性であり、中でも生殖細胞系列への改変は、理論上最も重大な懸念事項の一つと見なされています。非組み込み型の導入遺伝子アプローチ（LNPによるmRNA送達など）を用いれば遺伝毒性の懸念は回避できますが、一方で治療の持続性や反復投与の必要性といった新たな課題が生じます。また、適切な用量設定試験の設計も注目すべき課題です。細胞標的や導入遺伝子の取り込み・発現効率には種差があるため、動物モデルからヒトでの安全かつ有効な用量を予測することは困難です。

スコット： その通りですね。LNPは肝臓に急速に集積するため、安全性と有効性が最大化される用量を特定するのは困難です。

ケイティ： 製品開発の観点から見ると、クライアントにとってこれは何を意味するのでしょうか。例えば、臨床試験の開始が遅れ、より慎重なモニタリングや被験者間の投与間隔の拡大が必要になるということでしょうか。

ネイト： はい。予測精度の高い小動物モデルが不足している点は、 in vitro モデルへの依存度を高めることや、霊長類を用いた試験、あるいはその両方を組み合わせることで、ある程度補うことができます。しかし多くの場合、適切な非臨床モデルが限られているため、より慎重な臨床プロトコルを組み、低用量から開始して被験者間の投与間隔を長く設定せざるを得ない状況です。

ケイティ： 納得です。それは、Geron社の初期段階で私たちが経験したことと一致します。ヒト胚性幹細胞由来製品の安全性において、異種移植モデルがどの程度予測に役立つか判断が難しかったため、FDAはより慎重な安全性評価を求めました。具体的には、低用量から開始し、被験者間の投与間隔を長く取り、潜在的な安全性の懸念に対して頻繁にモニタリングを行うというものです。今回も規制当局から同様のアプローチを求められる可能性があるということですね。

サラ： その通りです。多能性幹細胞の最初のIND（治験薬申請）が承認されてから16年、私たちは大きく前進しました。現在では、複数の製品から得られた10年以上の臨床データにより、強固なCMCパッケージと分析手法があれば、腫瘍原性を評価するための長期的なスパイク試験は不要であると規制当局に認められる段階に達しています。もちろん、用途は異なります。初期の多能性幹細胞プログラムの適応症（脊髄損傷や糖尿病など）は非常に深刻ではあるものの、直ちに生命を脅かすものではありませんでした。しかし、CAR-T療法は、急速に進行する致死的な疾患を治療するために設計されています。これにより、開発者と規制当局双方の視点からリスク・ベネフィットのバランスが変わります。こうした臨床試験が、患者さんとそのご家族にとって最善、あるいは最後の希望となることもあるのです。

スコット： 多能性幹細胞の歴史的な事例は、 in vivo においても、十分なデータが蓄積されれば、いずれ一部の安全性の懸念を緩和できるという将来の展望を示唆しています。問題は、いかにしてその段階に到達するかです。

サラ： 細胞・遺伝子治療において、それはよくある課題です。新しい製品モダリティの場合、ただ辿ればよいという「決まった道」が存在しないことがほとんどです。製品ごとに乗り越えるべき独自の課題があり、それが当社の各分野の専門家（SME）とクライアントとの間での創造的なプロセスとなります。例えば、私たちはネイトのグループと連携し、利用可能なさまざまな in vitro および in vivo モデルシステムの長所と限界を検討し、有効性の実証や潜在的な安全性のリスク低減を図ります。その後、私のグループが製造プロセスの堅牢性を確保し、製品の重要品質特性（CQA）を明確に定義することで、製品の効力と安全性をさらに保証します。また、元FDA審査官で構成される当社の規制グループに、この統合的なアプローチが規制当局にとって十分なものとなり得るかという観点から意見を求めることも可能です。これこそが、DHCとの協働がこの分野の他社とは全く異なる体験である理由の一例です。業界での実務経験や規制当局での経験に基づく「生きた知見」と、年間約200社のクライアントを支援する中で培った広範かつ深い洞察は、他にはない強みです。

スコット： その「生きた知見」には、失敗の経験も含まれますよね。私たち全員、クライアントに対して「私も以前、同じ立場でその失敗をしたことがあるので、今ならそれを回避するお手伝いができます」と即座に言える経験がいくつもあります。

ネイト： その通りです。何がうまくいかなかったかを知っていることは、クライアントが「最も安全で賢明、かつ効果的な道」を切り拓く手助けをする上で、最も価値のあるツールの一つとなります。確立された道がない領域こそ、DHCが真価を発揮する場所です。成功の公式に従うことは誰にでもできますが、公式が存在しない場合、私たちはゼロから道を切り拓き、検討すべき要素の相互作用を分析し、考えられる代替案の細部まで見極めることができます。

スコット： ネイトに同感です。DHCは道筋が不明確な場合に特に強みを発揮しますが、日々の業務の多くは、製品のライフサイクルを通じて発生する日常的な課題の解決に費やされています。例えば、ウイルスベクターの基本的な製造方法は20年前から変わっていません。当社のスタッフはこうした分野で長年の経験を積んでおり、どのような状況で何が最適かを知り尽くしています。また、臨床入りまでのスピード、スケールアップ、技術移転など、さまざまなアプローチに伴うリスクを説明することにも長けています。組織ごとにリスク許容度は異なります。私たちはクライアントと密接に連携し、ニーズとリスク許容度に最適な道筋を見つけ出します。 

ケイティ：  その通りですね、スコット。まとめると、私たちは道がない場所で道を切り拓くだけでなく、既存の選択肢の中からクライアントにとって最適な道を選ぶことにも長けているということです。話題を変えて、この分野の他のトレンドについてですが、最近大きな関心を集めているのが非ウイルスデリバリーです。LNP（脂質ナノ粒子）やエクソソームを用いた in vivoでの手法や、エレクトロポレーションなどを用いた ex vivo での手法などがありますが、それぞれが考えるこの分野の課題と機会について教えていただけますか？

サラ： 私のグループは、EV（細胞外小胞）やエクソソームを開発する複数のクライアントを支援してきました。EVの利点は、現在LNPが抱えている課題よりも、特定の組織や送達部位をより正確に標的化できる点にあります。また、LNPが依然として直面している免疫原性の課題がほとんどないことも大きなメリットです。もちろん欠点もあり、LNPシステムと比較して生産効率が非常に低いという点です。つまり、どちらにも一長一短があるということです。LNPは、新型コロナワクチンを通じて大規模製造の安定性と臨床的安全性において圧倒的な実績がありますが、EVは臨床データが限られており、CMC（化学・製造・品質管理）の観点から制御するのが依然として困難です。

非ウイルスデリバリー技術の利用は、この分野全体で確実に増加しており、最近ではLNPを用いた遺伝子治療薬が商業承認を取得しました。こうした製品の開発・製造には、専用設備の必要性、製剤上の課題、スケーラビリティなど特有の難しさがありますが、DHCはこの分野の成長を正確に予測しており、これらのプロジェクトに特化した経験豊富な専門家チームを配置しています。

ケイティ： もちろん、非ウイルスベクターを用いた in vivo 遺伝子治療のもう一つの側面として、送達される核酸（プラスミド、ガイドRNA、mRNAのいずれであっても）が、ウイルスや遺伝子改変細胞の製造における出発原料や重要な原材料ではなく、医薬品そのものになり得るという点があります。

スコット： その通りですね。私たちのチームは以前からウイルスベクター製造を目的としたプラスミドの取り扱いに多くの実績があります。そのため、非ウイルス性の遺伝子治療アプローチに取り組む際、プラスミドに関するその深い知見を大いに活用しています。

しかし、DNAを医薬品として扱う場合、基本的にはプラスミドの製造と同じ工程を経ますが、出発原料としてのプラスミドよりも高い基準が求められます。私たちは当初、スーパーコイル比95%という仕様から始めましたが、これを製造するのは非常に困難です。スーパーコイル比を90%以上に維持する理由は、DNAが体内に侵入した際に保護され、すぐに分解されるのを防ぐためです。

その課題の一部は、そのような仕様で製造できる委託先を見つけることですが、それ以上に難しいのが、そのレベルを検証するための分析法です。製造そのものよりも、そのレベルを検出できる分析法を見つけることの方が困難なのです。

クリスティーナ： mRNAの一過性という性質は、遺伝子編集において特に有利です。mRNAとして送達されたエンドヌクレアーゼを一過性に発現させることで、ゲノムを編集し、持続的な変化をもたらすことができます。言い換えれば、遺伝子編集コンポーネントはゲノムに恒久的な変化を与えるのに十分な時間だけ発現し、編集ツールや送達メカニズムがいつまでも体内に残ることはありません。ゲノム編集ツールが長期間にわたって持続的に発現すると、オフターゲット編集や染色体再構成といった安全上のリスクが高まる可能性があります。

ケイティ： クリスティーナ、ありがとうございます。他に皆さんが注目している、まだ触れていないトレンドはありますか？

サラ： 細胞治療のCMCの観点から言うと、以前は自社製造を行っていた（あるいはその意図があった）クライアントが、製造を外部委託へと切り替えるケースが増えていることに注目しています。数年前までは、多くの企業が自社で製造施設を建設し、臨床試験から最終的な商用化に至るまで、自社製品を自社で製造することを目指していました。しかし最近では、製造を外部委託したいというクライアントが増えています。私たちは、適切な製造パートナーを見つけ、そのパートナーへの技術移転を主導する支援を数多く行ってきました。このプロセスにおける予算分析の精度を時間をかけて高めてきたことで、特にコスト意識が非常に高まっている現在、クライアントのために組織間の能力やコストをより正確に評価できるようになりました。

ケイティ： それは、この分野のより広範な財務状況と合致していますね。このトレンドの背景には、数年前よりも資金調達が厳しくなっているという事情があるのではないでしょうか。資金が限られている状況では、自社施設の建設やバリデーションにかかるコストの計算が劇的に変わってしまうことがあります。スコット、遺伝子治療のクライアントでも同様の傾向が見られますか？

スコット： 間違いなくそうです。建設や買収にかかる実際のコストを算出してみると、その金額に驚き、自社での製造を断念する企業が確実に増えています。あるケースでは、クライアントが自社施設建設のためのコストとスケジュールの提案書を作成するのを手伝った際、実際のコストが当初の見積もりの4〜5倍になるという現実に直面し、取締役会が衝撃を受けるということがありました。 

サラ： すでに建設・バリデーションが完了しているCDMOには空きスペースがあるため、施設をゼロから建設するよりも、そうした既存のスペースを活用する方がスケジュールを大幅に短縮できます。現在の環境下では、スポンサー側に交渉の余地があります。少し前までは、製造を外部委託する企業は長い待機リストに並び、CDMOからの譲れない条件をいくつも受け入れなければなりませんでした。しかし現在は、開発企業と製造施設の間で交渉の余地がはるかに広がっています。CDMOの選定、技術移転、関係構築は、DHCが最も強みを発揮する分野です。実際、これらは先ほどスコットが言及した「実体験」そのものです。私たちの技術移転パッケージやCDMOのプロジェクト管理支援がクライアントにとって非常に価値があるのは、私たちのPMが何が問題になり得るかを熟知しており、そうした問題を未然に防ぐための計画を立てることでコスト削減を実現できるからです。

スコット： リソースの制約がクライアントの依頼内容に影響を与えているもう一つの例として、暫定的な技術リーダーシップ支援への需要の高まりが挙げられます。人員削減であれ採用制限であれ、フルタイムの従業員を雇用する代わりに、パートタイムや暫定的な形で役割を担う人材を求めるケースが比較的増えています。長年の経験を持つ専門家から即座にリーダーシップ支援を受けられるだけでなく、CMC、規制、品質、分析といった幅広い分野で、DHCが専門家チームを編成して複数の欠員をカバーしたり、包括的なサポートを提供したりできる点も、多くのクライアントに活用されています。

サラ： この分野は製品の多様性が非常に高く、変化のスピードも速いという点も指摘しておきたいですね。かつてはリスクとされていたことが今ではそうではなくなったり、逆に新たな分野でリスクが浮上し、対策が必要になったりしています。DHCには、深い理解とソートリーダーシップだけでなく、CGT（細胞・遺伝子治療）のクライアントが直面するあらゆる事態に対応できる、豊富で最新の実践経験があります。これは規制当局とのやり取りにおいて特に重要です。最近、あるコンサルタントがFDAとの特定のトピックに関する直近の協議経験を尋ねられた際のエピソードが社内で話題になりました。そのコンサルタントが正確を期すためにカレンダーを確認したところ、なんとそのトピックに関する直近のやり取りは、わずか数週間前のことだったのです。CGTのように急速に変化・成長している分野において、常に最新の状況を把握していることは計り知れない価値があります。

ケイティ： 時間が迫ってきましたが、他に触れておきたいトレンドはありますか？

スコット： 当社の新しいサービスである次世代シーケンス（NGS）解析とオフターゲット解析について触れておきたいと思います。ここで重要なのは、当社はシーケンス作業そのものを行うのではなく、データの解釈を支援するということです。AAV分野のクライアントを多く支援する中で、NGS解析のニーズがますます高まっていたため、正式なサービスとして提供することにしました。

ネイト： 堅牢なオフターゲット解析計画をいかに設計し、そこから得られた知見のリスクをいかに低減するかは、DHCへの依頼としてますます一般的になっています。私たちは日常的にクライアントの規制当局との協議に同席しているため、オフターゲット解析に関する規制当局の期待値を常に最新の状態に保っています。これは間違いなく、FDAやその他の保健当局が注力している分野です。オフターゲット解析の一部は標準化が進んでいますが、同時に新しい分析ツールや代替的な遺伝子編集手法の登場、臨床経験の蓄積により、常に気を抜けない状況が続いています。

サラ： このメンバーで議論したいことは他にもたくさんあります。特に最近のFDAのガイダンス案を踏まえると、原材料の評価などは、この分野でまだ触れていないホットトピックの一つに過ぎません。

ケイティ： 今回の議論を2部構成の第1部としましょう。数ヶ月後にまた集まって、次に挙がってくるトピックについて検討できればと思います。それでは、また近いうちにお会いしましょう。