検査においても人生においても、 すべては文脈次第である

Dark Horse COO、Katy Spinkによる寄稿

世界的な新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の封じ込めをめぐる近年の出来事は、大学院時代に学んだ最も印象深い教訓の一つを私に思い出させ、細胞・遺伝子治療製品の開発における類似点について考えさせました。医学部の疫学コースで、なぜ広範な診断検査が必ずしも正解とは限らないのかを、ある事例を用いて学んだ時のことです。その時感じた「なるほど」という納得感は、数十年経った今でも鮮明に残っています。比較によって明らかになった顕著な違いが、当時の大学院生だった私の直感をはるかに超えていたからです。

実際の検査の感度と特異度、そして当時の各地域のHIV有病率を用いて「陽性的中率」（陽性結果のうち、偽陽性ではなく真陽性である割合）を算出しました。サンフランシスコ総合病院に来院するすべての人を検査した場合と、ソルトレイクシティの病院で同じことをした場合を比較し、計算を進めました。当時、感度と特異度が非常に高い優れた診断検査が存在していましたが、両地域の違いは 有病率、つまり感染がどれほど広がっているかという点にありました。

当時のサンフランシスコではHIVの有病率が高く、全員を検査すれば、陽性結果の大部分は「真陽性」（HIV陽性と正しく判定された人）となります。対照的に、ソルトレイクシティではHIVの有病率がはるかに低いため、非常に精度の高い検査を用いたとしても、陽性結果のほとんどは「偽陽性」（実際にはHIV陰性であるにもかかわらず、検査で誤ってHIV陽性と判定された人）となってしまいます。言い換えれば、サンフランシスコでは病院スタッフを守るために全患者へのHIV検査が有効である可能性が高い一方、ソルトレイクシティでは、単に両地域のHIV有病率の顕著な違いに基づくだけで、リソースを浪費し、不必要なストレスを与えることになってしまうのです。

ここ数週間のCOVID-19抗体検査をめぐる動向は、この重要な教訓の記憶を呼び起こし、私の専門分野である細胞・遺伝子治療における類似の状況についても考えさせられました。

6週間前、 Anthonyがこのフォーラムに投稿した 内容は、活動性感染を調べるPCR検査を、SARS-CoV-2抗体を調べる血清学的検査で補完することの重要性についてでした。COVID-19からの回復が100%免疫をもたらすと断言はできませんが、類似のウイルスに関する過去の経験から、回復後に少なくとも一定期間の免疫が得られる可能性は高いと考えられます。では、なぜ多くの専門家が今、広範な抗体検査の実施に慎重な姿勢を示しているのでしょうか。そして、なぜFDAは 抗体検査に対する規制を強化している のでしょうか。より多くの検査を可能な限り迅速に市場へ投入する必要があるこの時期に、です。私は最近、自分なりにこれらの疑問を整理する中で、大学院時代のあの教訓を改めて思い起こしました。

先週、FDAは 結果を公表しました 。これは、新しい規制の下で緊急使用許可（EUA）を取得した最初の12種類の抗体検査に対する検証試験の結果です。米国における血清陽性率の正確な測定値は存在せず（地域によって大きく異なることは間違いありません）、FDAは理論上の陽性的中率（PPV）と陰性的中率（NPV）を算出するために5%という仮定の数値を使用しました。また、検査性能と集団の有病率の前提条件を入力することで、個人が自身でPPVとNPVを計算できる計算ツールのリンクも提供しました。その結果は、私にとって非常に衝撃的なものでした。

集団の5%が実際に抗体陽性であると仮定すると（国内の多くの地域にとっては寛大な見積もりでしょう）、EUAの基準を満たした検査であっても、2つは約50%のPPVを示しました。言い換えれば、それらの手法を用いた抗体検査の陽性結果は、 コイントスとほぼ同じ精度 SARS-CoV-2の抗体を本当に保有しているかどうかを判断する際、これら2つの検査の陰性的中率（NPV）は確かに非常に優れています（有病率5%で99.6%および99.7%）。しかし、抗体検査が社会復帰の判断材料として議論されている現状を鑑みると、この文脈においてはNPVよりも陽性的中率（PPV）の方がはるかに重要であると考えます。この場合、偽陽性の結果が出れば、人々が時期尚早に社会復帰し、本人や周囲を危険にさらす可能性があるからです。（興味深いことに、活動性感染を調べるPCR検査の場合はその逆で、偽陰性の方が社会的なリスクをより高めることになります。）

では、抗体陽性率が20%の集団において、これらの検査のPPVはどうなるでしょうか。 最近示唆されたように、 ニューヨーク市のような状況であれば、PPVは80〜85%まで大幅に上昇します（ちなみに、この数値は、これらの手法を用いた単一の検査結果に基づいて社会復帰を許可された集団において、集団免疫を獲得するのに十分な高さである可能性が高いと言えます。¹）。

「どの程度の検査手法であれば十分と言えるのか」、そして「そもそも『十分』という基準をどのような指標で定義すべきか」という問いは、DHCの日常業務においても頻繁に浮上します。

例として、混合細胞治療製品に含まれる微量な細胞不純物を検出するための純度試験を考えてみましょう（例：多能性幹細胞由来の細胞治療において奇形腫リスクをもたらす可能性のある未分化細胞の残存、あるいは同種免疫療法製品において移植片対宿主病（GVHD）のリスクをもたらす可能性のあるαβ T細胞の残存など）。ここで、全細胞集団の0.1%という低率で懸念される細胞型を検出できる非常に感度の高いフローサイトメトリー法を開発し、製品を検査したところ、懸念される細胞は一切検出されなかったと仮定します。
これなら問題ない、そう思われますよね？つまり、懸念される不純物が細胞集団内に存在しないことを示す、感度の高い検査法があるわけですから。

本当にそうでしょうか？ここでもやはり、文脈（コンテキスト）が重要になります。

検査性能を評価する上で文脈が重要なのは、既存の検査法が「十分」かどうかを知るためには、懸念される細胞がどれくらい存在すれば「多すぎる」ことになるのかを理解する必要があるからです。未分化細胞の残存を例にとると、これは奇形腫のリスクをもたらす細胞数ということになります。この数は、製造プロセスや投与部位に大きく依存することがよく知られています。 （ここでも、文脈が重要です！）

今回の議論のために、懸念される不純物が10,000個を超えて投与されると不当なリスクが生じるというデータ（非臨床試験のスパイク試験などから得られたもの）があると仮定しましょう。SARS-CoV-2抗体検査で妥当なPPVを得るために必要な感度と特異度が、SARS-CoV-2抗体の集団有病率という文脈に依存するのと同様に、未分化細胞の不純物を検出するために必要な検査感度（この場合は検出下限値：LLoD）も、製品の意図する投与量という文脈に依存します。100,000個という低用量を必要とする製品（眼科領域など）の場合、10,000個は投与細胞集団の10%にあたるため、LLoDが0.1%のフローサイトメトリー法で十分すぎるほど対応可能です。対照的に、10⁹ 乗個というはるかに高い投与量を意図する製品（心疾患治療など）の場合、同じ検査法では、各投与量の中に100万個未満の未分化細胞が含まれていることしか分からず、到底十分とは言えません。

そこで私たちの出番です。何を測定したいのか、目標は何か、そして特定の治療法においてどのような変数が関わってくるのかを把握する必要があります。文脈を理解し、それに基づいて検査手法を診断ニーズに適合させることは、DHCの分析開発エキスパートの専門分野の一つです。すべての検査が同じように作られているわけではありません。私たちはその詳細を確実に把握し、お客様が悩む必要がないようにサポートいたします。

そういえば、「そもそも『十分』という基準をどのような指標で定義すべきか」という問いにまだ戻っていませんでしたね。さて、子供のホームスクーリングの時間ですので、その件は #potencyassay という項目に分類して、また別の機会に議論することにしましょうか。

1抗体陽性が免疫の獲得を意味すると仮定した場合