ドン・フィンク氏との対談
Q: まず初めに、FDAに対してガイダンス案を提案することがなぜ可能なのか、その理由を改めて教えていただけますか？
A: もちろんです。FDAのウェブサイトには、 ガイダンス案の電子提出に関する指示というページがあります。ガイダンス案を提出するためのガイダンス、つまり「ガイダンスの書き方に関するガイダンス」まで存在しているのです。このアイデアを共有する機会は誰にでも開かれています。ガイダンス案を提出したい人なら誰でも可能です。これは非常に有益な仕組みですが、これまであまり活用されてきませんでした。FDAは外部からのガイダンス提案を歓迎しています。私たちがそれを提示さえすればよいのです。
Q: では、ガイダンスと、より強制力のあるものとの違いは何でしょうか…
A: この分野で働くすべての人にとって、この点を理解しておくことは重要です。ガイダンスとは、その名の通り「指針」です。特定のトピックに関する当局の現在の考え方を反映した推奨事項を示すものであり、強制力のある厳格な規則ではなく、開発者が目指すべき方向性を示すものです。ガイダンスの推奨事項を上回る成果を出していても、他の問題によって製品ライセンス申請が却下されたり承認が遅れたりすることはありますし、逆にガイダンスの推奨事項を一部満たしていなくても、必要な臨床データや製品特性が十分に示されていれば承認に至ることもあります。この「ガイダンス」という言葉の定義は、それが私たちのような非政府組織から提出された「ガイダンス案」であれ、FDA自身が発行する最終ガイダンス文書であれ、変わりません。それはあくまで「ガイドレール（手すり）」なのです。
Q: なぜダークホース（Dark Horse）が、このガイダンス案を提出するのに適しているのでしょうか？
A: FDAがこれらのガイドレールを策定する上で実質的な支援が必要な場合、細胞・遺伝子治療の分野で最も豊富な経験と、最も多くのクライアントを抱えるコンサルティング会社である私たちが適任であることは理にかなっています。また、特定の利益を追求するスポンサーが提出する場合とは異なり、私たちには対処すべき利益相反がありません。業界を強化するために私たちができることは、製品開発者にとってもプラスになります。私たちは幅広いクライアント基盤と深い専門知識のおかげで、開発プロセスを俯瞰的に捉えることができます。こうした強みがあるからこそ、DHCは遺伝子治療製品開発における必要な次のステップを特定しやすく、ガイダンス案の提出という形で支援を行うことは、DHCが他社以上に適した役割だと考えています。
私たちが作成しているガイダンスの推奨事項は、多面的でも不必要に広範なものでもありません。非常にシンプルで的を絞った、FDAのガイダンス文書の中でも最も簡潔な部類に入るものです。私たちは、最終製品に含まれる空カプシドの制限値を設定することを推奨する予定です。
Q： なぜ今、このステップを踏み出すべきなのでしょうか？
A： 私たちが社内でこの議論を始めたのは、2021年9月に開催されたFDA主催のAdComm（諮問委員会）会議がきっかけです。この会議では、遺伝子治療におけるAAVに関連する毒性リスクが焦点となりました。（会議に対する私たちの初期の見解はこちらで共有しています： https://darkhorseconsultinggroup.com/aavs-the-search-for-actionable-advice-and-or-paths-forward/）
会議に対する業界全体の反応として、AAV、特に高用量使用に関するガイダンスがこの分野にとって有益であるという点については広く合意が得られました。（特に静脈内投与される製品については重要です。眼の奥への直接注射など、性質上標的を絞った投与が可能なAAV療法は、全身投与と比較して通常は低用量で済むためです。）
ベクターモダリティとしてのAAVには、特に製品の不純物に関連する制約があります。空のAAVカプシドは、直接的な治療効果に寄与できないだけでなく、懸念される免疫原性に関与している可能性がある不純物の一種です。既存のFDAガイダンスには、以下について記述したセクションがあります。 遺伝子治療INDのためのCMC情報。これには、AAV製品に関連するものを含む不純物のトピックが扱われています。ガイダンスでは、そのような不純物は a) 測定されるべきであり、b) …ご想像の通り、フルカプシドと空カプシドの比率として報告される可能性がある、と述べられています。つまり、これらの不純物の存在をすでに認め、製品の不純物を監視・特性評価すべきであると指定するFDAガイダンスは存在しますが、AAV不純物の制限値を設定するための具体的な推奨事項については言及されていません。
つまり、私たちが提案するドラフトガイダンスで取り上げようとしている背景はすでに存在しているわけです。もちろん、これはAAVに関するFDA AdComm会議でも強調されました。この会議は、全身への高用量AAV投与に関連する有害事象（被験者の死亡を含む）を取り巻く懸念を公開の場で議論するために、当局によって招集されたものです。
これに関連して、以前FDAの遺伝子治療CMC審査官の一人が行った発言について、私たちの注目を集めた議論がありました。
Q： それについて詳しく教えていただけますか？
A： もちろんです。これは2020年後半の会議でのことですが、高用量AAVの全身免疫原性に関するワークショップでした。その際、パネリストに対して、ある一定の閾値を超える用量（つまり高用量AAV）の場合、治験製品からAAVの空カプシドを実質的に除去することをスポンサーに義務付けるべきかどうかという質問が投げかけられました。CBER（生物製剤評価研究センター）の組織・先端治療室のZenobia Taraporewala氏は、次のように述べました。 FDAの見解としては、空のキャプシドは可能な限り少なく抑えるべきだということです。これは明らかに抗原性を持つ不純物であり、製品の75%が不純物で、治療効果を発揮するベクターゲノムを含む製品はわずか25%というケースも珍しくありません。そのため、高用量を使用する多くのプログラムにおいて、空のキャプシドが50%を超えるような製品は、そもそも検討の対象外であるというのが妥当な判断でしょう。
私たちがこの点に注目したのは、それが共通認識の出発点となり得たからです。
質問： では、現在の取り組みに話を戻しましょう。
回答： ええ。細胞療法のガイダンスを確認したところ、細胞材料の生存率について言及されていました。生存していない細胞は基本的に好ましくなく、製品中で制限すべきものとされています。私たちは、これとFTEキャプシド比率との（非常に直接的な）関連性について議論を始めました。
目標はベンチマークを設定し、AAVベクターキャプシド不純物のリリース基準を確立するための推奨事項をまとめることです。私たちは、有効性を最大化しつつ副作用を最小限に抑えられる領域を重視し、合理的かつ達成可能な不純物制限値を公式に設定することを推奨したいと考えています。
質問： 以前の議論で、これは細胞療法ですでに導入されているガイダンスと類似していると仰っていましたね。その点について、少し詳しく教えていただけますか？
回答： そうですね。まず、キャプシドとは何かというと、治療薬という貨物を運ぶためのコンテナ船のような配送メカニズムです。空のキャプシドにはその貨物が入っていません。多くの点で、これは細胞製品における死滅した細胞と類似しています。細胞製品において、死滅した細胞は利益をもたらさないだけでなく、注入時に重大な安全上のリスクを引き起こす可能性があることは周知の事実です。
質問： 少し遮って恐縮ですが、空のキャプシドによる安全上のリスクの例を挙げていただけますか？
回答： 最も一般的な例は肝臓に関するものです。特定の状況下では肝毒性が懸念される重要な部位であり、その理由は、大量のキャプシドが肝臓に運ばれるためです。疾患の背景に肝臓の脆弱性がある場合、これは危険を伴う可能性があります。空のキャプシドが肝臓へ運ばれる量を最小限に抑えることでリスクを低減できます。特に、投与量はベクターゲノム濃度（つまり完全なキャプシド）に基づいて決定されますが、現状ではその投与量に含まれる空のキャプシド（または総キャプシド）の数に大きなばらつきがあるためです。
質問： では、細胞製品の生存率に関する最小リリース基準との類似点に話を戻しましょう。
A: はい。FDAのガイダンスとして、すでに文書で確立されています。 体細胞治療IND申請のためのCMC情報。非生存細胞の存在に関して、細胞治療の最小基準は生存率70%以上と定められています。言い換えれば、この基準を逆の視点から見ると、患者に投与される総用量に含まれる非生存細胞（死細胞）を30%以下に抑えることが推奨されているということです。この考え方を遺伝子治療における空カプシドにそのまま当てはめると、空カプシドと死細胞の類似性を考慮して、空カプシドの最大リリース基準は30%以下となります。
Q: 繰り返しになりますが、これはあくまで推奨であり、絶対的な境界線ではないということですね？
A: その通りです。開発者がその基準を達成できない場合、推奨される最大レベルを超える空カプシドの許容基準を持つ遺伝子治療製品の使用を裏付けるデータを提出することは可能です。例えば、推奨レベルを超える空カプシドが存在しても患者の安全性に影響がないことを示す安全性データを生成することができます。ここでの最大の目的は、まず患者の安全を確保し、その上で治療効果を実証することだからです。そのため、開発中の製品を可能な限り詳細に特性解析することがベストプラクティスとされています。
また、特定の解剖学的部位を標的として、全体的な投与量を抑えて直接投与するようなケースでは、これが当てはまらない場合もありますよね？これはAAVをベクターとして使用する典型的な例ですが、全身への広範な分布が必要とされる高用量投与とは異なります。
A: つまり、提案されているガイダンスで解決しようとしている課題は、AAVの分野ですでに認識されている問題であり、細胞治療ですでに導入されているガイダンスと類似しているということですね。
B: はい。FDAは、このAAVの問題を独自の視点から懸念事項として挙げています。この解決策の優れた点は、AAV遺伝子治療製品の製造におけるCMC（化学・製造・品質管理）の枠組みを通じて管理できるという点です。製品の安全性と有効性を予測できるようにするため、特性解析の一環として、特定された重要品質特性（CQA）を測定する必要があります。これは、製品の特性（空カプシドの比率）が、a）測定可能な属性であり、b）患者の安全性に直接関わるものであるという、まさに好例です。これはガイダンスの世界において、最も取り組みやすい課題と言えるでしょう。
Q: 他に盛り込みたい内容はありますか？
A: FTE比率を制御または抑制するための確立された手法はいくつか存在しており、それらの手法によって製品の純度が高まる場合もあります。AAV遺伝子治療製品において、製造上の問題が空カプシドの割合を高める要因となる可能性があること、そしてこの状況を改善し、最終製品の空カプシドの割合を低減させるための対策が存在することを認識しておくことは有益であると考えています。
こうした性質の内容は、提案ガイドラインの付録として補足情報に含める予定です。Dark Horseの科学者チーム、そして現時点では匿名とさせていただきますが、学術界の非常に優秀な専門家の技術的知見を考慮すれば、ガイドラインに従おうとする方々の貴重な時間を節約できる実践的な手法を業界に共有しない手はありません。
Q: このガイドラインはいつ頃FDAに提出される予定でしょうか？
A: 思い立ったが吉日です！2022年初頭を目指しています。今後の情報にご注目ください。
Dark Horse Consulting Groupのメーリングリストに登録して、先端医療の開発、規制の最新情報、業界トレンド、今後のイベントに関する最新の知見を受け取りましょう。
プライバシーを尊重します。いつでも登録解除が可能です。お客様の情報を第三者に販売することはありません。
