ダークホースのガイダンス - 次なる展開

対談： ジェイコブ・スタッドハマー （DHCシニアコンサルタント）および クリスティーナ・フエンテス博士 （DHCコンサルタント）

Q：
お二人とも、こんにちは。今後の展望について議論する前に、まずは少し振り返って、Dark Horseが最近発表したガイダンス案について触れておきたいと思います。それは、FDAに向けた以下のガイダンス案です。 アデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターを用いたヒト遺伝子治療製品の製造工程におけるエンプティカプシドの試験について。DHCは先月5月15日、これを一般公開し、FDAにも提出しました^。 非常に大きな反響がありましたが、なぜこれほどまでに注目されたのでしょうか？
A：
クリスティーナ：最近、業界ではAAV製品の品質に対する関心が非常に高まっており、製品特性解析技術も大きく進歩しています。「安全性」と「有効性」という二つの目標を誰もが追求している中で、潜在的な安全性の懸念が議論の最優先事項となるのは当然のことです。だからこそ、私たちは妥当なガイダンスの策定を少しでも後押ししたいと強く考えました。私たちのガイダンスは、高いニーズと高い関心が重なるタイミングで発表できたのだと思います。

AAV製品におけるエンプティカプシドは、特に2021年9月に開催されたAAV遺伝子治療製品の毒性リスクに関するFDAの諮問委員会（AdComm）以降、業界で非常に注目されているトピックです。このガイダンス案の作成に携わった私たちは、それぞれの経験と知識を結集し、製品開発のライフサイクル全体を通じてAAV製品のエンプティカプシドを測定するためのロードマップを提示することで、この議論を前進させようと試みました。いわば「ガイダンスの草案」をFDAに提供することで、AAVの安全性に関する業界の議論に有意義な貢献ができたと考えています。

この取り組みのきっかけとなった考え方の詳細は、こちらの ドン・フィンクとのQ&A でご覧いただけます。また、 昨年9月にCEOのアンソニー・デイヴィス、COOのケイティ・スピンク、そしてドンが行ったAAVの安全性と今後の展望に関する座談会も併せてご覧ください。（私たちが最終的に、あの議論の中で語られた「実行可能なアドバイス」を自ら実践することにしたのは言うまでもありません！）

ドン・フィンクはこの文書作成の中心人物でした。彼は2021年1月にDHCの規制担当マスタープラクティスエキスパートとして加わるまで、キャリアのすべてをFDA/CBERで過ごしており、同局の手続きに精通しています。

Q:
お二人とも、ドンと一緒にその文書に取り組んだのですね？
A:
ジェイコブ：はい。ドンとクリスティーナがこのプロジェクトのリーダーでしたが、他にも多くの協力者がいました。私の同僚である「ホース」のメンバーの多くが協力やレビューを行い、さらにコンサルティング会社外の協力者やレビュアーとも連携しました。例えば、 ニコール・K・ポーク博士（UCSFのAAV遺伝子治療教授）にもご協力いただきました。製造プラットフォームに関わらず、すべてのAAV遺伝子治療製品に適用できるガイダンスを提示することを目指し、共同作業であることを重視しました。

Q:
その後、ドラフトガイダンスに対する質問や意見を募集しましたね？
A:
ジェイコブ：はい。今年5月18日に専用のメールアドレス（aavguidancedoc@darkhorseconsultinggroup.com）を開設し、TwitterとLinkedInで告知しました。この文書について意見がある方が、クライアントワーク用のメールボックスを圧迫することなく連絡できる窓口を設けたかったのです。^{クリスティーナ：それ以来、質問に丁寧に対応できるよう、そのメールボックスを積極的に監視しています。FDAの標準的なレビュー期間を参考に、60日間受け付けることにしました。} ただし、これはFDAと直接やり取りするための窓口ではありませんのでご注意ください！あくまで、皆様からのご意見を漏らさず受け取るための便利な手段です。
このアドレスへの送付は、7月18 日 まで受け付けています。^Q:

その後はどうなりますか？
A:
CHRISTINA: その時点で該当のメールアドレスは停止し、送信者には閉鎖された旨の自動返信が届くようになります。もちろん、他の多くの手段でも引き続きご連絡いただけます。例えば、 contactus@のメールアドレス （一般的なご質問用）や、 コンサルティングフォーム （コンサルティングのご依頼用）をご利用ください。また、新しいメールアドレスとして thoughtleadership@darkhorseconsultinggroup.comを開設しました。詳細については、本記事の最後をご覧ください！

Q:
なるほど、ありがとうございます。当初のガイダンスの振り返りはこれくらいにして、何か大きな動きがあるたびに必ずと言っていいほど寄せられる質問に移りましょう。まだ状況が落ち着かないうちから、「次はどうなるの？」という声が聞こえてくるものです。プレッシャーをかけるつもりはありませんが……次はどのような展開を予定されていますか？また、それはいつ頃発表できそうですか？
A:
CHRISTINA: 幸い、私たちもその点について検討を進めています！AAV空カプシドはパズルの一部に過ぎません。AAVカプシドの組成には、安全性や有効性に影響を及ぼしうる様々な製品関連不純物が含まれる可能性があるからです。
JACOB: その通りです。AAV遺伝子治療における製品特性評価の具体策についても触れておきたいですね。製品関連不純物が業界の重要な焦点であることは周知の事実であり、誰もが認識し、考慮すべき課題です。次のステップとして、製造スポンサーが製品の安全性と有効性に影響を与える可能性のある領域に注目できるよう、より詳細な背景情報を提供したいと考えています。標準的な手法ではほとんど検出できない、定量化が困難な製品関連不純物も存在します。私たちはそうした不純物への意識を高め、より安全で効果的な製品を開発するために、なぜそれらを詳細に調査することが重要なのかをスポンサーに理解してもらいたいのです。私たちの目的は、スポンサーがAAV製品開発の初期段階から最善のスタートを切れるよう、製品特性評価の枠組みを示すための追加ガイダンスを提供することです。また、今後の製品試験要件の動向を見据え、現在のプログラムを将来にわたって最適化するための推奨事項を提示することも重要だと考えています。

Q:
不純物の種類ごとに個別に検討するのか、それともまとめて扱うのか、どちらを想定されていますか？
Q:
JACOB: 分離して扱うかどうか、あるいはどのように扱うかについては、まだ決定していません。遺伝子治療のCMCガイダンスから完全に除外されていたAAVバリアントのカテゴリーがいくつかあるため、まずはそこから着手したいと考えています。基本的には、それらを最も効果的に特性評価する方法とその理由について議論していく予定です。

Q:
具体的に、それらのカテゴリーとは何でしょうか？
回答：
ジェイコブ：まず背景として、AAV粒子の構成について説明する必要があります。私はウイルスベクターをスペースシャトルに例えるのが好きです。カプシドタンパク質の殻が宇宙船本体であり、封入された導入遺伝子DNAがペイロード（積荷）と乗組員です。宇宙船をミッションに送り出す際、組み立て時に損傷がないか、正しく組み立てられているか、そしてペイロードや乗組員が置き忘れられたり、損傷したり、混同されたりしていないかを確認したいはずです。今回のガイダンスにおける分類は、このAAV版の宇宙船と貨物の組み立てプロセスにおける変異の特性評価、つまりカプシドタンパク質の変異と導入遺伝子DNA配列の変異で構成されています。
クリスティーナ：課題の一部は、どのようなドラフトガイダンスであっても、その範囲の広さに関わらず、定義上はパズルのピースの一つに過ぎないということです。ジェイコブと私（そして数名の同僚）は、業界の視点から何が最も重要な検討事項であるかを特定するため、現在進行形で議論を重ねています。その専門知識こそが、最終的にどのトピックをどのような順序で取り上げるべきかを絞り込む助けとなるでしょう。
ジェイコブ：この分野全体として、現在、拡張性が高く効果的なAAV製品を実現するために設定すべき製品品質属性の限界値や、その設定方法について、一貫した共通認識がまだ得られていません。私たちが持っているのは、どのような属性が 重要である可能性があり、 製品の安全性と有効性に影響を与えるかという理解であり、また、なぜ一部の製品が他よりも優れた効果を発揮し、より安全に見えるのかを解明するために、詳細な特性評価とデータ収集を重視する傾向がこの分野で強まっているということです。私たちはクライアントとの取り組みの中でこれを強く実感しており、遺伝子治療業界全体でも非常に活発な議論が行われています。

質問：
これについて詳細が明らかになる時期として、どのあたりが妥当だとお考えですか？
回答：
クリスティーナ：うーん、半年後というのは楽観的すぎるでしょうか？ジェイコブはどう思う？
ジェイコブ：同感です。1年以上かかることはないと思いますが、提案したい内容の影響を十分に検討するためには、確実な時間を確保する必要があります。

質問：
なるほど。順調にいけば、1月にマイアミで開催されるPhacilitateのAdvanced Therapies Weekで詳細を共有できるかもしれませんね？
回答：
ジェイコブ：それは素晴らしい目標ですね。ぜひそうしたいです。

質問：
先ほど触れた2つのカテゴリーに戻りますが、カプシド変異と「翻訳後修飾」という概念について、もう少し詳しく定義していただけますか？
回答：
クリスティーナ：もちろんです。AAVはタンパク質とDNAで構成されています。カプシドタンパク質（具体的にはウイルス1つにつき約60個）が殻を形成してDNAを封入しますが、これらは製造プロセスにおいて産生細胞によって作られた後、修飾を受けることがあります。これが翻訳後修飾です。カプシドタンパク質はさまざまな種類の修飾で装飾されており、それらが結合や侵入、あるいは免疫応答タンパク質との相互作用に影響を与える可能性があります。最近のデータでは、製造プロセスの種類やその条件さえもがカプシド表面の修飾に影響を与え、それが結果としてウイルスが標的細胞に感染する方法や、宿主の免疫応答との相互作用に影響を及ぼす可能性があることが示唆されています。これはAAVの安全性、有効性、持続性に影響を与えるかもしれません。これらの要素について明確な合意はまだ得られていませんが、ウイルスをどのように製造するかが最終的な製品品質属性に影響を与えるという点については、この分野で認識され始めています。違いを完全に理解し、それが臨床的有効性に与える影響を把握するための次のステップは、重要な属性を特定し、それらを一貫して測定する方法について合意することです。現在、この分野はまさにその段階にあります。

質問：
「シーケンスバリアント」のもう一つのカテゴリーについて、詳しく教えていただけますか？
A:
JACOB: カプシドの中身（カーゴ）について議論する際、トランスジーン配列が含まれているか否かで「フル（充填）」と「エンプティ（空）」という言葉がよく使われます。まるでこの2つが二者択一であるかのように語られがちですが、実際は全く違います。理想を言えば、医薬品に含まれるすべてのカプシドが、トランスジーン配列の完全なコピー1つで完璧に満たされているべきですが、現実はそうではありません。「完全にフル」と「完全にエンプティ」の間には非常に幅広いスペクトルがあり、無数の可能性が存在するのです。
フルに見える粒子であっても、配列の変異や欠失、不活性化された配列、あるいは全く異なる配列が含まれている可能性があります。そのため、私たちの目標の一つは、こうした多様な状態がどのようなものかを明らかにすることです。どのような結果が起こり得るのか、そしてスポンサーは何に注目すべきなのでしょうか。

こうした違いが臨床結果にどのような影響を与えるのか（あるいは与えないのか）、そしてそれらをどのように制御するのかを理解することが次のステップですが、この分野における理解はまだ始まったばかりです。すべてが絶えず進化していますが、私たちはこの分野全体でデータを収集し、これらの特性がAAVの安全性と有効性にどのような影響を与えるのかを共同で解明していくことを強く推奨します。

Q:
製品の不純物に関するガイドラインや許容範囲を特定する上で、それは何を意味するのでしょうか？
A:
CHRISTINA: 簡単に言えば、明確な境界線は存在しません。ここがハードルで、この数値を超えれば完璧な製品になる、といった単純な話ではないのです。重要なのは、特定の製品に対して現在どの程度の詳細な特性解析が可能かを理解することです。AAV製品の不純物プロファイルは、血清型、製造プロセス、さらには保管条件によって異なります。だからこそ、各製品をより深く解析することで品質が向上し、製品の不均一性の原因とその臨床結果への影響をより深く理解できるようになるのです。これらの製品への理解が深まれば深まるほど、業界として安全で極めて有効なAAV製品を患者さんに安定して提供できる可能性が高まります。

ただし、これらはまだ内部で次のステップを議論し始めたばかりの段階であることに留意してください。今回のような形（FDAへの自発的なガイダンス案の提示）でサポートを提供したのは初めてでしたが、適切なタイミングで適切な量と種類の情報を提供できたと感じており、心強く思っています。私たちの意図は、現在の知見に基づき、スケジュールや期待値を最適化できるよう、中立的かつ合理的な支援を最大限に提供することにあります。こうした直接的な経験の幅と深さは、私たちのコンサルティング業務と非常に相性が良いのです。

Q:
つまり、このガイダンスというものについて、まだ正確な科学として確立できていないということでしょうか？
（完全にダジャレです。）
A:
CHRISTINA & JACOB: {全員で頭を抱える}

Q:
DHCのガイダンス文書が、意図的に対象外としていることはありますか？
A:
JACOB: 私たちが提供するいかなるガイダンス文書も、承認された製品や手法を評価する「消費者レポート」のようなリストになることはありません。このような公開文書の目的は、常に進化し続ける分野や幅広いユースケースに対して、私たちの知識を適用できるよう、十分に広範な内容にすることです。特定の機器やシステムが極めて重要であるために直接言及することは稀にありますが、それは例外的なケースです。製造パートナーに対して「何をどうすべきか」を指示しなくても、実用的な規制ガイダンスを提供することは十分に可能です。（もちろん、個別のクライアントへのアドバイスでは、より具体的かつ指示的な内容になります！）私たちは特定の行動を推奨しようとしているのではなく、安全で有効な製品を作る可能性を最大化するためのプロセス要素と、その目標を達成するための許容範囲について、より深い理解を構築しようとしているのです。

Q:
Dark Horseはクライアントの機密保持を極めて重視しています。議論すべき内容であっても、クライアントが特定されてしまう可能性があるために議論できないといったケースは起こり得るのでしょうか。つまり、私たちは業界に関する膨大な知識を蓄積していますが、それが何らかの形でアドバイスを提供する際の妨げになることはないのでしょうか。
A:
JACOB: そうしたケースが起こり得る可能性は確かにありますが、私たちはそのような状況には立ち入りません。私たちが提起する質問や掘り下げるトピックはすべて、特定のクライアントの経験に基づくものではなく、包括的かつ集団的な経験に基づいたものとなります。これにより、クライアントの機密保持という私たちの責務を損なうような事態は確実に回避されます。包括的なトピックはいくらでも存在しますから。

Q:
Dark Horseのガイダンスに対する全体的なアプローチをどのように捉えていますか。5月に見られたようなFDAへのガイダンス草案の推奨といった形であれ、あるいは他の形式による「ガイダンス」であれ、その考えをお聞かせください。
A:
CHRISTINA: 私の考えでは、この急速に変化する分野においてクライアントをいかに最善の方法でサポートできるか、という点に尽きます。なぜなら、私たちが提供する「ガイダンス」は、FDAへのガイダンス草案という形式だけにとどまらないからです。もちろん、クライアントへの直接的なコンサルティングが第一に挙げられますが、それ以外にも、学会への参加、出版物やインタビュー、ARMやASGCTといった業界団体への参画など、この分野に知識をもたらすあらゆる活動がそれに当たります。例えば、まさに今日（2022年6月29日）、 プリンシパルのKevin Whittleseyが 「Comparability During the Various Stages of Development ARM A-Gene Virtual Workshop」のパネルディスカッションに登壇しました。私たちは日常的に、さまざまな方法でアイデアや知識を共有しています。
JACOB: 関連して重要なのは、私たちのすべての活動が、この分野を前進させるための貢献であるという点です。これらすべての治療法の究極の目標は、それを必要とする患者さんに一日も早く届けることです。DHCのような場所には、異なる背景や経験を持つ専門家が集まっており、私たち全員にとって非常に大きな価値があります。私たちは、ガイダンスを提供するための幅広い手段を組織として備えているのです。
CHRISTINA: 全く同感です。学会でのトレーニングやプレゼンテーション、パネルディスカッションへの登壇、ARMやASGCTの委員会への参加、論文の執筆、Quarter Horseやソーシャルメディアを通じた業界トレンドに関する意見の発信、あるいはガイダンス文書の作成など、その形は様々です。これらすべての活動は、「クライアントをサポートし、業界を発展させ、そして患者さんへの治療という最終目標を決して忘れない」という共通の目的を目指しています。

Q:
もしDark Horseから具体的なガイダンスを受けたいと考えた場合、どのように依頼すればよいのでしょうか。
A:
JACOB: 先ほどお話しした通り、一般的なご質問については、どなたでも contactus@のメールアドレス までお問い合わせいただけます。 コンサルティングフォーム コンサルティングサポートを依頼する
クリスティーナ：新しいメールアドレスも開設しました。 thoughtleadership@darkhorseconsultinggroup.comFDAへの新しいガイダンス案の提案や、上記で挙げたその他の方法など、ソートリーダーシップに関するご提案がございましたら、こちらまでお送りください。必ず確認させていただきます。

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