細胞療法および遺伝子改変細胞療法の製造に関する検討事項

執筆者： 
リズ・コールドウェル （DHC プリンシパル）
キャサリン・コランドロ （DHC シニアコンサルタント）
スコット・クロス（修士） （DHC シニアプリンシパル兼遺伝子治療CMC責任者）
サラ・ミルズ （元DHC シニアプリンシパル兼細胞治療CMC責任者）
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はじめに

細胞治療および遺伝子改変細胞治療は、生命を脅かす疾患を阻止、回復、さらには完治させる大きな可能性を秘めています。これらの治療法が成功を収めている理由の一つに、従来の医薬品製造プロセスとは一線を画す、パーソナライズされた製造アプローチを採用できる点が挙げられます。しかし、パーソナライズされた細胞治療には、製造インフラや生産計画に関連する特有の課題も存在します。治療薬開発者は、堅牢でありながら運用効率とコスト効率に優れたプロセスの確立を目指しています。本稿では、製造インフラと戦略、施設に関する検討事項、そして生産・予測計画のレビューを通じて、生産効率とオペレーショナル・エクセレンスを最適化するための重要な検討事項について論じます。これらのトピックは、製品や施設に特化した生産・予測モデリング、施設設計の検討事項、製造スタッフの配置モデルに焦点を当てた今後の記事の基礎となります。

細胞治療の種類に関する概要

細胞治療および遺伝子改変細胞治療で最も一般的に使用される細胞の種類

多能性幹細胞、多能性（マルチポテント）幹細胞、免疫細胞など、さまざまな細胞源が治療用途に適応されています。多能性幹細胞は自己複製能を持ち、体内のあらゆる主要な細胞型に分化できますが、多能性（マルチポテント）幹細胞は限られた細胞型にしか分化できません。多能性幹細胞は従来、胚性幹細胞（ES細胞）と人工多能性幹細胞（iPS細胞）の2つの主要なタイプに分類されます。多能性（マルチポテント）幹細胞には、間葉系幹細胞や造血幹細胞などの系統が含まれます。免疫細胞は、病原体に対する自然免疫および獲得免疫応答において役割を果たす幅広い細胞型を網羅しており、このクラスの細胞の例としては、T細胞、ナチュラルキラー（NK）細胞、マクロファージ、B細胞などが挙げられます。

細胞治療および遺伝子改変細胞治療の主要な製品クラス

細胞治療製品は、非遺伝子改変細胞治療と遺伝子改変細胞治療の2つのクラスに分類できます。

非遺伝子改変細胞治療では、生物学的ソース組織の採取、目的の細胞型の分離を行い、多くの場合、投与前に標的細胞型の分化、活性化、および／または増殖を行います。これらの特定の治療法は、誘導分化、選択的除去、および／またはサイトカインやケモカインによる刺激など、さまざまな戦略によって媒介されます。

遺伝子改変細胞治療は、特定の細胞機能を強化、追加、または除去するために、標的細胞型の遺伝物質を導入、除去、および／または変更することを特徴としています。遺伝子改変は、ウイルス（レトロウイルス、レンチウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルスベクターなど）または非ウイルス手段（エレクトロポレーション、ソノポレーション、化学ポリマー、LNPなど）によって細胞に導入されます。さらに、ウイルス法と非ウイルス法の両方を用いて、標的を絞らない遺伝子改変を行うことも、CRISPR-Cas9複合体のような遺伝子編集機構を導入して標的を絞った遺伝子改変を行うことも可能です。

以下、非遺伝子改変細胞治療と遺伝子改変細胞治療を総称して「細胞治療」と呼びます。

自家および他家細胞療法の定義と運用の検討事項

自家細胞療法とは、患者自身の細胞や組織を採取し、特定の適応症に向けて加工を施した上で、再び同じ患者に投与する治療法です。自家細胞療法は患者固有の生物学的出発材料から製造されるため、多くの場合、有効期限が短いか、重症患者のために迅速な対応が求められます。そのため、出発材料をいつでも扱えるよう、製造施設は常に稼働可能な状態を維持する必要があります。

一方、他家細胞療法の出発材料は健康なドナーから提供されます。他家細胞療法の出発材料の調達、採取、およびその後の利用方法には、製品の性質に応じて複数のパラダイムが存在します。一部の他家細胞療法では、1回または少数の製造バッチを支えるために特定のドナー材料に依存しますが（例：他家ドナー由来のCAR-T細胞、間葉系幹細胞療法）、単一のドナーから得られた階層的な細胞バンクシステムから永続的に製造されるものもあります（例：多能性幹細胞由来の細胞療法）。他家細胞療法の製造は予測可能性が高く、スケジューリング、生産、投与計画をより効率的に行うことが可能です。

製造戦略

自家・他家を問わず、細胞療法製品の製造は複雑になりがちです。スケールアップ、技術的な課題の解決、物流管理において障壁が生じます。初期段階の治療薬開発者は、オープンで手作業が多く、労働集約的な未成熟な製造プロセスを利用することがよくあります。オープンかつ手作業の製造プロセスは、初期段階の小規模な臨床ニーズには対応できますが、製品が後期臨床試験や商業生産へと進むにつれ、最適化やスケールアップ・スケールアウトを図る際に問題が生じる可能性があります。手作業による製造プロセスは本質的に作業者の技術に依存しており、ロット間のばらつきが増大しやすく、プロセスの最適化を困難にします。

細胞療法製造において、全体的に問題となる単一の特性はありませんが、繰り返し見られる共通の傾向は存在します。メカニズムの観点からは、各単位操作を徹底的に評価し、潜在的なリスクを特定することで、フェーズに適した将来性のある製造アプローチを構築すべきです。フェーズに適した製造戦略は、拡張性と持続可能性のある生産ラインを構築するために不可欠です。このアプローチは、プロセス開発、CMC、品質管理、分析、および事業運営からのインプットに基づいて策定されるべきです。これらのプロセス上の障壁を予測的に把握することは、製品を臨床段階から商業規模へと成功裏に移行させるために極めて重要です。

内製と外部委託による製造

拡張性と持続可能性のある運営モデルを実現するためには、内製か外部委託かという製造戦略を早期に決定する必要があります。利用可能な資本、技術的能力、プロセスの成熟度、臨床入りまでの期間、サプライチェーン、規制対応の経験などを考慮し、最適な戦略を特定しなければなりません。自社施設を建設して内製化することは、製造プロセスを管理する上で賢明に思えるかもしれませんが、建設、維持、設備投資、人員確保に多額の費用がかかり、製造開始までのリードタイムが大幅に延びる可能性があります。一方、外部委託（CDMO）を利用すれば、初期投資を抑えて開発と製造を早期に開始できますが、プロセスやその後のスケジュール管理において、ある程度のコントロールを譲歩する必要があるかもしれません。

専用スイートと共用スイートによる製造

前述の通り、内製と外部委託にはそれぞれ長所と短所があります。製造場所を決定した後、スイートモデルについても決定を下す必要があります。スイートモデルには多くの派生形がありますが、専用スイートと共用スイートが伝統的な基本枠組みです。特定の製造プロセスにどのスイートモデルが適しているかを判断する際、運用準備状況は最も影響力のある要因の一つです。

専用スイートモデルとは、隔離されたクリーンルームなどの製造スペースを一定期間（例：12ヶ月）確保する方式です。このモデルは、運用における最大限の柔軟性と管理を可能にします。求められる選択肢のレベルは、通常、バッチ要件の多さ、一般的にオープンな無菌操作プロセス、ドナー依存の出発材料、および出発材料の短い有効期限によって決まります。専用スイートモデルを必要とするプロセスには、規模の制限があることがよくあります。このモデルは最もコストがかかりますが、後期段階の自家製品製造のように、高いバッチ量と最大限の選択肢を必要とする製品には最も理にかなっています。

もう一つの選択肢は共用スイートモデルです。このアプローチでは、クリーンルームの一部を特定のプロセスやクライアントに割り当て、残りのスペースを別のプロセスに割り当てます。この手法は、バッチ要件が少ない初期臨床段階の製品や希少疾患向けによく採用されます。共用スイートはバッチ量の多い製品にも利用できますが、その場合は自動化レベルの高いクローズドシステム（例：Miltenyi Prodigy）を使用する必要があります。自動化とクローズドシステムの導入により、作業者の介入や機器の切り替えが不要となり、スペースとプロセスの分離が最適化されます。

常時稼働モデルとキャンペーン稼働モデル

最後に検討すべき製造戦略は、常時稼働モデルとキャンペーン稼働モデルです。運用モデルは、施設だけでなく製品タイプにも最適なものであるべきです。常時稼働モデルとは、製造施設と人員が24時間365日いつでも製造を開始できる体制を整えておくことで、施設内での製造開始における柔軟性と能力を最大化するものです。もう一つのアプローチはキャンペーン稼働モデルと呼ばれ、規模の経済を活用してコスト効率を高めます。キャンペーンモデルでは、製造スペースの一部を一定期間独占的に使用します。このシナリオでは、製造はあらかじめ定義された期間にスケジュールされます。

各運用シナリオには長所と短所があります。常時稼働モデルでは、出発材料の受領後すぐにバッチを開始でき、スタッフの稼働率を維持し、施設を常に準備万端の状態に保つことができます。これにはインフラを常に稼働可能な状態に保つための十分な人員配置が必要であり、最もコストのかかるアプローチとなります。しかし、施設とスタッフが継続的に製造を行えるだけの十分な業務量があれば、コストを管理することは可能です。対照的に、キャンペーンモデルは業務が継続的でない場合に魅力的です。スイート、機器、人員を別の業務に転用したり、シャットダウン状態に移行させたりすることで、コストを抑制し効率を高めることができます。ただし、製造施設は一般的に固定費が高いため、シャットダウンによるコスト管理には限界があります。 

施設に関する検討事項

適切な製造戦略を決定する前には、多くの要因とシナリオを評価する必要があります。内製か外部委託かを問わず、適切な生産施設を選択する際には考慮すべき一般的な施設要件があります。既存の技術や将来の製造技術の進歩に対応できる柔軟性を持つ施設は、常に価値があります。細胞療法の製造は製品ごとに異なる傾向があるため、クリーンルームのサイズや設備はプロセスに大きく依存します。施設を探す際は、施設適合性評価から始めるのが最適です。これは、クリーンルームのサイズとレイアウトが意図したプロセスに適しているかを確認する分析です。これにより、クリーンルームのサイズ、レイアウト、動線、設備、人員、および交差汚染防止戦略が適切であることが保証されます。交差汚染防止において評価される主な項目には、物理的制御（例：一方向流、クリーンルームの分離）、工学的制御（例：空調の分離、圧力カスケード）、および手順的制御（例：交差汚染防止、洗浄バリデーション、消毒）があり、全体的なリスクを軽減します。これらの強化された管理は、あらゆるプロセスにおいて重要な要素です。

内製の場合、施設は多くの場合、特定の製品に焦点を当てて設計されるか、共通の製品プラットフォームを中心に設計されます。施設の構成は、主要資産の性質、段階、および商業的生産能力を評価する予測モデルによって決定されます。製品専用施設は、施設全体の生産量を最大化しつつ、資本支出を最適化しなければなりません。 

外部委託による製造は、伝統的にCDMO/CMOをサービスプロバイダーとして利用します。これらのプロバイダーの多くは、すでに稼働準備が整った施設を保有しています。彼らは幅広い細胞療法モダリティを製造しているため、さまざまな製造プロセスに対応できる柔軟な施設設計を備えています。また、CDMOはライフサイクルの異なる段階にあるあらゆる種類の製品に対応するため、フェーズに適した製造環境を必要とします。これらの戦略には、多様な運用状態、専用および共用スイート、生産および需要予測計画が含まれるべきです。

生産および予測モデリング

製品が後期段階に進むにつれ、スケールアップやスケールアウトといった最適化が求められることが多くなります。こうしたプロセスではサプライチェーンが複雑化し、特に時間的制約があり、患者固有の出発原料を用いる場合にはその傾向が顕著です。製造業務の拡大には、製品ごとに異なる可能性のあるプロセス固有の変数を考慮する必要があります。

製造業務を効率的に拡大するには、生産および予測モデリングの実施が不可欠です。自動化は、製造業務の効率向上を促進する有効な手段の一つです。開発初期段階から自動化を検討しておくことで、後期段階への移行がスムーズになります。また、自動化はリーン生産方式の推進においても改善をもたらします。

製造バッチのスケジューリングは、効率化と運用コスト削減のために多層的なアプローチが必要となるため、製造現場と治療薬開発者の双方にとって常に課題となってきました。正確な生産・予測モデルを構築することで、キャパシティ、予測遵守率、運用の共通点について明確な理解が得られます。キャパシティとは一般的に、施設がフル稼働または最大稼働した際の生産能力を指します。従来の直線的な生産ラインから、同時並行的な生産体制への移行を検討することで、スループットは向上します。製造を直列で行うか並列で行うかを評価することは、潜在的なキャパシティとスループットを向上させるための一歩ですが、これには現在および将来の生産状況の詳細な分析が必要です。例えば、スタッフ、製造スペース、単位操作をどのように組み合わせて循環的な生産サイクルを構築するかをモデル化すれば、人員と設備の利用効率が高まり、生産性とスループットの向上につながります。 

予測遵守率、すなわち計画された製造開始数のうち、割り当てられた枠内で実際に製造に至った割合は、製造キャパシティを最適化する上で慎重な分析を要する重要な指標です。自家細胞療法では患者固有の出発原料を使用しますが、患者の合併症や配送の遅延、その他の予期せぬ事態により、予定通りに原料が確保できない場合があります。生産予測と実際の製造開始数を照らし合わせることで、施設全体の稼働状況を把握し、生産の変動に対応しつつ、稼働率の低い領域を特定できます。このモデリング作業は、施設および製造業務の要件定義に役立つだけでなく、出発原料の配送遅延や材料の有効期限に関連する改善点を見出すことにもつながります。予測遵守率を精査することは、予測値（潜在能力）と実際の製造開始数との乖離を縮小し、効率化を促進して運用コストの削減を実現する一助となります。

製造上の共通点を把握し、スタッフ、設備、製造スペースの相互利用を可能にすることで、オペレーショナル・エクセレンスとリーン生産が実現します。

さらに、製造プロセスを個別の単位操作に分解することで、プロセスを重複させる機会を特定し、スタッフや施設リソースの利用を最大化できるため、全体的な運用コストの削減が可能になります。

結論‍

細胞療法は、満たされていない医療ニーズを抱える患者に、人生を変えるような治療や治癒をもたらす大きな可能性を秘めていますが、その製造プロセスの複雑さは多くの課題を突きつけています。

Dark Horse Consultingは、適切なパートナーの選定、情報に基づいた計画と評価の策定、そしてタイムラインとマイルストーン目標に向けた実行を支援し、最大限の効率化を実現します。製造、品質、規制に関する比類のない専門知識を駆使し、これまでの経験を活かして医薬品ライフサイクル全体にわたる製品開発をサポートし、承認への道のりを成功へと導く環境を構築します。本稿で特定した重要な考慮事項や変数に注目し、それらに基づいて行動することは、臨床的成功、ひいては商業的成功の可能性を確実に高めることにつながります。

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