CMO施設における承認リスクの回避

ミッキー・コプロブ著

今回の事案

2024年8月、 リジェネロン社は、同社の多発性骨髄腫治療薬候補について、FDAから審査完了報告通知（CRL）を受領しました。FDAは、委託先の充填・仕上げ施設である中国の受託製造業者におけるコンプライアンス上の問題を指摘しました。コンプライアンスの欠如に関する具体的な内容は公表されていませんが、このような事態はバイオ医薬品業界に携わる私たち全員にとって懸念すべきものです。重要な基準を満たせなかったことが公になれば、市場投入が遅れるというリスクが現実味を帯びてきます。CMC（化学・製造・品質管理）プロセスにおける脆弱性を予測し、プロセスが完了して審査に提出される前に潜在的な問題を解決しておくことが重要です。

背景：CBERからCDERへの責任移管

2003年、申請および承認件数の大幅な増加に伴い、 FDAは特定の生物学的製剤の規制に関する責任を、生物製剤評価研究センター（CBER）から医薬品評価研究センター（CDER）へと移管しました。CDERには、強力なcGMPコンプライアンスを重視してきた長い歴史があります。

CDERに移管された製品には以下が含まれます：

• 生体内で使用されるモノクローナル抗体（MAb）、
• サイトカインや酵素などの治療用タンパク質、
• 免疫調節因子であるタンパク質およびペプチド、
• 生体内での細胞産生を変化させる成長因子、サイトカイン、およびMAb。

さらに、これらの製品のCMCおよび施設査察に関する責任もCDERが担うこととなりました。

製品管理の維持

FDAの基本原則の一つは、承認された製品の完全な管理を維持することです。製造ライセンスを保持する企業が商業的製造業者であり、CMO（受託製造業者）ではありません。したがって、商業的製造業者は、すべての受託製造業者や、購入するcGMP関連の製品・サービスを監視・管理するための専門知識と人員を備えていなければなりません。これらの業務を遂行するための人員不足や能力不足は、重大なcGMP不備とみなされます。

ライセンス保持者は、製品に対する権限を委譲することはできません。バイオテクノロジーの黎明期、FDAは受託製造を受け入れることに難色を示していました。ライセンス保持者が、製品がリスクにさらされるあらゆる段階および場所において監督体制を確保するために何が必要かを明確にするには、長い時間を要しました。

その結果の一つが「Man-in-Plant（現在のPerson-in-Plant）」要件です。「インプラント」担当者は委託先の施設に常駐し、ライセンス保持者と受託業者間の連絡窓口としての役割を果たしました。製造部門と品質部門の両方から担当者を配置することで、より強固な監視体制を構築できたという企業もありました。全体として、これはすべてのステークホルダーの懸念を解消するための効果的な手段でした。

バイオテクノロジー時代の幕開けにおいて、これほどまでに製造を外部委託に依存し、かつてはフルタイムの従業員（FTE）を必要としていた業務を外部コンサルタントに頼るような、人員の少ないライセンス保持者が主流となる未来を予測することは困難でした。

賢明な判断のために（今日からできるアクション）

FDAがRegeneron社の初回申請却下の理由について、一般的な情報すら開示できないのは残念なことです。もし開示されれば、多くの企業が同様の事態を回避する助けとなるでしょう。今回の件が、遠隔地の委託先におけるCDER（医薬品評価研究センター）の管轄下で発生した点は興味深い事実です。これは、数十年前の製薬業界に対してFDAが突きつけた厳しい警告と同様に、バイオ医薬品業界に対してもcGMPコンプライアンスをより一層強化すべき時が来ているという、CDERからのメッセージなのかもしれません。

CRL（審査完了報告通知）に至った具体的な問題が不明であっても、中小規模のバイオ企業の上層部が考慮すべき教訓はあります。商業用ライセンス取得に向けた過熱する状況下で、外部委託を多用する企業（バーチャルバイオテックなど）が自社を守るための提案をいくつか挙げます。

• 規制当局への申請準備は極めて労働集約的なプロセスであり、広範なプロジェクト管理を必要とします。もし恒久的な人員確保への投資を避ける戦略をとるならば、必ず経験豊富な契約社員を雇用してください。人員不足のまま進めようとすべきではありません。
• CMC（化学・製造・品質管理）に加え、経験豊富で十分な人員を擁するQC（品質管理）、QA（品質保証）、および薬事部門のチームを確保してください。これらのサポートグループは、CDERとの生産的な協力関係を築く助けとなります。
• サードパーティのCMO（医薬品受託製造企業）との契約は非常に具体的に定めてください。あなたのプログラムの成否は彼らにかかっています。契約締結前に、技術、法務、財務の各責任者またはその代理人と共に、契約内容を慎重に精査してください。
• 契約管理者との役割、責任、および業務プロセスを明確に定義してください。発注や納品の指示、目標未達時のペナルティについても具体的に定めます。特に、当事者間で製品が受け渡される際のリリース基準や受け入れ基準を含め、QCおよびQAの責任範囲を明確にしてください。
• 契約において、Person-in-Plant（工場駐在員）が日常的な会議および特別な合同チーム会議の両方に出席できるよう規定してください。
• いずれかのパートナーがプロジェクトの中止を希望した場合に備え、受け入れ可能な撤退戦略を策定しておいてください。

主要な契約を締結する前に、こうした運営原則や合意事項について話し合っておくことは、委託先の承認を得るまでの道のりにおいて多くの障害を回避する助けとなります。

上記の提案を実行するためのガイダンスやサポートが必要な場合は、今すぐConvergeチームまでご連絡ください。 info@convergeconsulting.com.