AAV：実行可能なアドバイスと今後の指針の模索

アンソニー、 ケイティ、そして ドン の3名は2021年9月の最終週に集まり、AAVの安全性と有効性に関する懸念への短期的・長期的な解決策について議論しました。仕様ガイドラインの必要性から、AdComm（諮問委員会）のあり方、さらには技術的な解決策に至るまで、あらゆるトピックが話し合われました。まずは、バーチャル会議に参加した @ADaviesDHCGによる数多くのツイートの一つから見ていきましょう。

アンソニー：
そうですね、そのツイートは9月2日^{の朝のものです。} AAVのAdComm会議が終わるまで、ガイドラインに近いような情報すら一切得られませんでした。私は以前からこの問題を繰り返し訴えてきましたが、ここ数年で多くのガイダンス文書が発行されているにもかかわらず（今週初めに出されたばかりのこれら2件を含め： https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/interpreting-sameness-gene-therapy-products-under-orphan-drug-regulations および https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/studying-multiple-versions-cellular-or-gene-therapy-product-early-phase-clinical-trial）、仕様に関するガイドラインは未だに見当たりません。これは本当に必要なものです。なぜそれが必要なのか、まずは少し視点を変えて説明しましょう。

AAVが引き起こす有害事象の多くは、カプシドに起因するものです。具体的には、炎症誘発性、免疫刺激性、臓器への過負荷などが挙げられます。しかし、カプシドの本来の目的はペイロードを届けることであり、そうなるとカプシド内部で何が起こり得るかという議論が必要になります。

カプシドが空であれば、それは単に役に立ちません。ペイロードが不完全であれば、最良でも無益、最悪の場合は問題を引き起こします。カプシドの形成が不完全で、見た目は問題なくてもペイロードを届けられない場合も、やはり役に立ちません。有効性を最大化しつつ、炎症誘発性の影響を最小限に抑えるためには、私が「生存ウイルス」と呼ぶ、ペイロードを確実に届けられるウイルスの割合を制御することが極めて重要です。

この分野の現状を考えれば、何が可能かはおおよそ見当がつくはずです。私たち全員が、もっと積極的に具体的な数値を提示していくべきではないでしょうか。

ドン：
では、数字を一つ選ぶとしたら何にしますか？

アンソニー：
死細胞と空のキャプシドの類似点には興味をそそられます。どちらも効力はゼロですが、炎症を引き起こす可能性はどちらも高い。そうですよね？1991年から2008年までかかってようやく 細胞生存率の仕様に関する具体的なガイダンスが発行されました。その数値は70%です。もしその文書の「細胞」という言葉を「ウイルスベクター」に置き換えただけのものが提示されたら、私はそれを受け入れるでしょう。ウイルスベクターの生存率の許容最低値が、いずれ70%に設定される可能性はどのくらいあるでしょうか？かなり妥当な推測だと思います。見ていてください…… #DHCpredicts

これは、普遍的な参照標準が存在しない場合でも可能です。なぜなら、アッセイのバリデーションを行う過程で、独自の参照標準を作成する必要があるからです。

不純物には仕様があります。懸念すべき不純物を特定し、絞り込んでいきましょう。そうすることで、開発者にとってのガードレールとなり、同時に不純物を特定または修正するための新しい技術を開発する道筋も見えてくるはずです。

ドン：
実際、 誰でも自由に具体的なガイダンスを作成し、FDAに提出するための仕組みはすでに確立されています。分野の専門家が率先してそれを行う必要があります。FDAに議論の出発点となる最初の草案を提示するのです。アンソニーが前述したように、他に加えるべきことがなければ、細胞治療に関する最新のガイダンスをそのまま例として使い、フルキャプシドと空キャプシドの比率として70%を提案することだってできるはずです。

ケイティ：
具体的な数値を提示されることを望まない開発者もいるかもしれませんが、現実的には、提案される数値が妥当なものである限り、恐れる必要はないはずです。私がよく指摘するように、ガイダンス（FDAの「最終」ガイダンスであっても）は絶対的なルールではありません。それなのに、なぜ私たちは基準を設けることをこれほどまでに嫌がるのでしょうか？

ガイダンスはガードレールとして機能し、期待値を設定する有効な手段となります。開発者は目指すべき範囲を把握でき、また、なぜその基準から外れることが妥当な例外であるのかを説明すべき場面も理解できるようになります。

開発者には、期待に応えるためのガードレールが必要です。スポンサーとFDAの認識が食い違った場合に何が起こるかは、2020年から2021年にかけての相次ぐ遅延や却下を見れば明らかです。ですから、期待に応えることを当てずっぽうのゲームにするのはやめましょう。これらの治療法には時間が重要であり、人命がかかっているのです。

アンソニー：
会議ではその緊急性が確かに感じられました。だからこそ、委員会からウイルスベクターの仕様ガイドラインを求める声が上がることを期待していたのですが。なぜそうならなかったのか、私たちにはそれぞれの考えがあるはずです。

ドン：
まず、少し視点を変えてお話しします。今回のAAVに関する諮問委員会（AdComm）は、通常行われる会議とは性質が異なっていたことを理解しておく必要があります。これは、細胞・遺伝子治療諮問委員会をこれまでとは違う形で活用しようとする動きを反映しています。製品承認の可否を判断する時だけでなく、懸念される特定の課題を公の場で議論するために活用しようという意図です。つまり、この会議は意図的に開催されたものであり、AAVの毒性に関する業界の正当な懸念を反映しているのです。

今回の諮問委員会は、潜在的な安全性の問題を浮き彫りにするという点で非常に有益でした。しかし、もし誰かが委員会から「FDAの立場や取り組みを支持する」という言葉や、アンソニーが言及したような仕様ガイドラインの策定を求める声を聞くことを期待していたのであれば、その目的は達成されなかったと言えるでしょう。

ケイティ：
アンソニーが指摘した「なぜそうなったのか」という点についてですが、私たちの立場から見ればその理由はかなり明確だと思います。臨床の専門家は非常に貴重な存在であり、臨床試験中の死亡事故をきっかけに招集された今回のような会議には不可欠でした。しかし、特に細胞・遺伝子治療（C&GT）の分野においては、こうした臨床上の課題に対する答えは、CMC（製造管理および品質管理）の改善を通じて見出される可能性が高いのです。

アンソニー：
まず、あなたが言及した臨床上の問題について少し補足させてください。それは患者集団に関わる問題です。高用量AAV（アデノ随伴ウイルス）を用いた研究において、ヒトの死亡例が出ているのはアステラス製薬／オーデンテス（Audentes）の試験です。

この点は重要です。というのも、私たちは残酷な真実と向き合う必要があるからです。アステラス／オーデンテスの試験に参加している患者の平均余命は、高用量AAV研究の中でも極めて短い部類に入ります。 平均余命はわずか29 ヶ月です。それだけではありません。対象となっている疾患には、肝疾患の既往歴があるという共通点があります。つまり、非常に幼い年齢で死に直面している子供たちを抱える家族という痛ましい現実があり、彼らは肝疾患を抱えながら、現段階では肝臓への影響を避けられない治療法に望みをかけているのです。通常であれば、このような厳しい状況にある患者を試験に受け入れることはありませんが、子供たちにわずかでも チャンス を与えるためには、それしか方法がないのです。これらの死が悲劇であることに変わりはありませんが、私たちがCMCの解決策を模索する上で、なぜ緊急性を維持しなければならないのかという重要な背景を理解する助けにはなるはずです。

ドン：
C&GTにおけるCMCの話題になると必ず引用したくなるのが、2018年5月に開催されたARMの年次理事会でのスコット・ゴットリーブ氏の言葉です。
「従来の医薬品審査では審査の80％が臨床プロセスに割かれ、製品に関する課題は20％程度ですが、細胞・遺伝子治療においては、この原則がほぼ完全に逆転すると言えるでしょう」

臨床の側面からは、問題を特定し、パターンや今後解明すべき疑問点などを明確にすることはできます。しかし、その問題を 解決 するためには、CMCの専門家に頼らざるを得ません。CMCを重視した議論が会議に含まれていなければ、どのような製品スペックが必要なのかを特定することさえできなかったでしょう。もちろん、 臨床医 にその答えを求めることはできません。

ケイティ：
その通りですね。先ほど私は 前四半期の「Straight from the Horse’s Mouth」 2年前の夏に開催されたMesoblast社のremestemcel-L（Ryoncil^TM）に関する諮問委員会（AdComm）は、提起された疑問に対して適切な顔ぶれではありませんでした。今回の諮問委員会も、私たちが望んでも必要ともしていない再演となってしまいました。これまでにこうしたミスマッチの例を2件見てきましたが、まだパターンとまでは言えないにせよ、懸念すべき状況に近づいています。  

適材適所の専門家を招集することは、短期的に見て極めて重要です。FDAは臨床上の課題を扱うことに慣れているため、臨床系の諮問委員会を招集する傾向がありますが、細胞・遺伝子治療においてCMC（製造管理および品質管理）の専門家を委員会に加えるという、論理的に当然な次のステップをまだ踏み出せていません。

あえて声を大にして言いますが、細胞・遺伝子治療の諮問委員会は臨床医とCMC専門家に分けるか、あるいはCMC専門家だけで構成される新たなフォローアップ委員会を別途設ける必要があります。

アンソニー：
同感です。実際、私は以前から招集されるべき人間が間違っていると公言してきました。誰を招くべきだったかを検討しようとすると、当然ながら倫理審査という時間のかかるプロセスや、最も精通している人物ほど抱えている利益相反の問題に直面します。つまり、本来 いるべき 人と、実際に 参加できる 人との重なりを見つけることが課題なのです。

とはいえ、例えばCBER（生物製剤評価研究センター）の組織・先端治療室に所属する Zenobia Taraporewala 氏のような人物に目を向けるべきでしょう。彼女は公の場で「不純物が50%を超えるものは論外である」といった趣旨の発言をしています。なぜ 彼女 がそこにいなかったのでしょうか？ あるいは Nicole Paulk 氏や Andrew May、昨年の 「Methods Matter」論文の著者2名。あるいは、元Spark Therapeuticsで現在はスタンフォード大学に在籍するFrasier Wright氏などが挙げられます。

こうしたCMCのトピックに精通した専門家は存在します。もし私たちが、この問題の両面において適切な専門家を集めることを避ければ、実行可能な答えは今後も得られないままでしょう。

Don:
では、仕様の策定とCMCに関する諮問委員会（AdComm）の設置が短期的に必要なステップだとして、あらゆる角度から問題に取り組むために、今から着手できる長期的な解決策は何でしょうか？

Katy:
技術的な解決策こそがその答えであり、私がそれに情熱を注ぐ理由です。私たちは 今すぐ そこに注力する必要があります。将来開発されるすべての治療法を臨床上の惨事から守る手段を確保したいのであれば、なおさらです。ただし、その枠組みの中であっても、解決策によって実現までの期間は異なります。

まずこのカテゴリーの最初として、ウイルスの指向性を改善するためのカプシド工学についてお話ししましょう。ご存知の通り、AAVの課題は、それが本来的に特定の組織への指向性が低いウイルスであるという点です。そのため、指向性を改変することは、最終的に 高用量AAVの安全性問題を解決する最も可能性の高い方法の一つだと私は考えています。高用量AAV治療の中でも特に用量が高いもの、つまり¹⁴ 乗 vg/kg という範囲で投与されるものは、すべて筋疾患向けの製品です。Zolgensma、アステラス製薬のXLMTMプログラム、サレプタ・セラピューティクスのLGMDプログラム、そしてサレプタ、Solid Biosciences、ファイザーによるDMDプログラムなどがこれに該当します。

これが筋疾患だけで起きているのには、主に2つの理由があると考えています。
1）骨格筋は人体で最も大きな臓器の一つであるため、たとえ送達メカニズムが優れた筋指向性を持っていたとしても、十分な数の細胞に導入するには大量のウイルスが必要になります。
2）さらに、肝臓によるろ過作用という壁があるため、肝毒性に達する前に、いかに早く筋肉へ用量を届けられるかという競争を強いられているのです。

もし、現在のカプシド設計よりも1桁高い効率で骨格筋を標的とし、肝臓を回避できるカプシドを設計できれば――これは決して高すぎるハードルではありません――投与量を10分の1に減らすことができます。これは非常に大きな進歩です。治療域が広がり、すべての患者集団にとってより良い機会が生まれます。そして、リスクの高い患者集団であればあるほど、こうした変化はより大きな恩恵をもたらすはずです。

また、これほど劇的な改善が比較的近い将来に実現可能であることを示す有望な証拠として、今月『Cell』誌に掲載された、最近特定されたあるものに関する論文をご紹介します。 筋肉指向性AAVカプシドバリアント。さまざまな in vitro および in vivo でのスクリーニング（モデルシステムの予測精度に関する当然の留意点はありますが）において、筋肉への標的化が3倍から50倍に向上し、それに応じて肝臓への標的化が減少することが確認されました。

アンソニー：
そうですね。しかし、カプシドエンジニアリング企業に精通している立場から言わせてもらえば、「朗報です、はるかに指向性の高いものが見つかりました」という報告に対する答えは、「素晴らしい、では投与量を減らそう」というよりも、むしろ 『ダイ・ハード』のブルース・ウィリスのように、「イピカイエー、野郎ども！もっとウイルスをぶち込め！」という反応になるでしょう。

ケイティ：
ごもっともです。カプシドエンジニアリングが極めて困難であることは認めざるを得ません。開発や規制の観点から見れば振り出しに戻ることになるため、時間がかかるでしょう。つまり、現在臨床試験中のプログラムに対する解決策というよりは、次世代のアプローチと言えます。とはいえ、いずれにせよ、この解決策の検討は後回しにするよりも今すぐ始めるべきです。根本的な解決策の一つになると私は確信しています。

技術的な解決策という点では、より短期間で実現可能な選択肢も検討すべきです。例えば、フルカプシドとエンプティカプシドを効率的に分離する方法などです。

アンソニー：
それについては、モノリス・クロマトグラフィーを用いたイオン交換という信頼性の高い手法がすでに存在します。

より優れたプロモーターについても検討の余地があります。現在のプロモーターは、主にスペースの制約から選択性の高いオプションを採用できず、非選択的に大量の遺伝子発現を強制するものがほとんどです。これは安全性の観点からも非常にリスクが高いと言えます。

ケイティ：
ええ。映画の引用を続けるなら、プロモーターを遺伝子発現のボリュームつまみだと考えると、これまでの選択肢はすべて『スパイナル・タップ』の「11まで回せ！」というようなものでした。

ドン：
非ウイルス性の選択肢を解決策として検討すべきでしょう。mRNAベースの遺伝子編集アプローチが、非ウイルス性デリバリーの鍵となる可能性があります。ケイティがLinkedInでASGCTの最近の政策サミット*の要点として指摘したように、新型コロナウイルスワクチンの大規模な普及により、これらの技術の実現可能性、拡張性、コスト面で説得力のある概念実証が示され、非ウイルス性という新たな道が大きく開かれました。新型コロナ以前よりもこの可能性を真剣に検討しているのは、私たちの分野だけではないはずです。

アンソニー：
まとめると、細胞・遺伝子治療製品の開発においてCMC（製造管理および品質管理）の重要性が増しており、CGT諮問委員会（AdComm）にCMCの専門家を増やすべきだという点で、私たちは皆合意しています。臨床医が必要なのはもちろんですが、CMCの専門家も不可欠です。

ドン：
そして、一般の方からの優れた提案であれ、FDAの専門家によるものであれ、あるいはその中間の誰であれ、遺伝子治療製品の不純物といった安全性に関わる重要な特性について、指針の策定を始める必要があるという点でも合意しています。この分野の発展のためには、そうしたガイドラインが不可欠です。

ケイティ：
将来的にそれらの仕様を達成するためには、新しい技術が解決策となる可能性が高いため、早急にそれらに焦点を当てるべきです。

* 政策サミットにおけるケイティのまとめはこちらからご覧いただけます： 1日目、 2日目、および 3日目。