2020年：FDAが私たちの業界を翻弄した年（その理由）

DHC COO兼マネージングパートナー、ケイティ・スピンク著
2021年1月5日追記*

私の知る限り、多くの人々にとって2020年は一刻も早く過ぎ去ってほしい年でした。細胞・遺伝子治療の分野も同様の思いだったに違いありません。この若い分野にとって、2020年は失望、拒絶、遅延の連続であったように思えます。しかし、全体を俯瞰してみると、そこにはあるパターンが見えてきます。一度そのパターンを特定してしまえば、修正は比較的容易だと私は考えています。今年の細胞・遺伝子治療（C&GT）が抱えた問題に共通する点を見ていきましょう。

ヒントを一つ差し上げましょう。ここ数年、CMC（化学・製造・品質管理）が細胞・遺伝子治療の「アキレス腱」であるという議論が交わされてきました。2018年5月、当時のFDA長官スコット・ゴットリーブ氏は次のように述べています。
「従来の医薬品審査では、審査の80％が臨床試験に関する部分に、残りの20％が製品に関する問題に割かれています。しかし、細胞・遺伝子治療に関しては、この原則がほぼ完全に逆転していると言えるでしょう。……より困難な課題は、製品の製造と品質に関連しているのです」

2020年に大きく報じられた後期段階の審査遅延の多くがCMC関連の問題に起因していることを考えると、この指摘は的を射た予測だったと言えるでしょう。一見すると臨床データが原因と思われた2つの遅延でさえ、詳しく調べてみると、その根底には分析的な同等性（コンパラビリティ）の問題が大きく関わっています。

まずは、メディア報道でもCMCが原因であると明確に認められた4つの事例から見ていきましょう。

• 1つ目は、BMS社のide-cel（骨髄腫に対するCAR-T遺伝子改変細胞療法）です。 FDAは5月、CMCセクションに「申請を処理するために必要な詳細が欠けている」として、受理拒否（Refusal to File）を通達しました。BMS社は不足データの性質についてほとんど詳細を明かしませんでしたが、当時パートナー企業であるブルーバード社が提出した8K報告書によると、レンチウイルスおよび医薬品製造のプロセス管理とバリデーションに関連していたようです。FDAがこのセクションに求めた詳細レベルは、スポンサー側にとって想定外だったようで、「FDAがCMCモジュールの詳細レベルについて疑問を抱いているとは、受理拒否の通知を受け取るまで知らなかった」と述べています。
• BMS社の苦難は、liso-cel（リンパ腫に対するCAR-T遺伝子改変細胞療法）への追い打ちによって続きました。 5月、BLA（生物学的製剤承認申請）提出後の「重大な修正」により、PDUFA（処方薬ユーザーフィー法）に基づく審査期限が3か月（8月から11月へ）延期されることが発表されました。この修正に含まれる追加情報がCMC関連であったかどうかは不明ですが、その1週間後のide-celに関する発表との近接性や類似性（「追加データ」という表現）を考えると、両者に何らかの関連があるのではないかと疑わざるを得ません。年末には、BMS社のワシントン州ボセル工場で不備を指摘するフォーム483が発行され（10月に発行されたものの、12月まで公表されず）、テキサス州のCMO（医薬品受託製造業者）の査察遅延も重なり、FDAの決定は11月の期限を過ぎてさらに遅れることとなりました。（この一連の出来事は、メディアでは主に 1株あたり9ドルの期限に関するセルジーン株主の懸念という観点から 条件付価格請求権（CVR）の観点から 論じられることが多かったのですが、私は問題の「なぜ」という核心に焦点を当てたいと思います。）
• 次に、サレプタ社のSRP-9001（デュシェンヌ型筋ジストロフィーに対するAAV遺伝子治療）についてです。 FDAは9月のタイプCミーティングにおいて、追加の力価試験（ポテンシーアッセイ）を要求しました。当時、この問題が大規模な多施設共同第3相試験の開始を遅らせるかどうかは不透明でした。その後、スポンサー側はFDAとの問題を解決したと主張しましたが、同時に「商業用プロセス材料のバリデーションを加速させる」ことを目的とした、より小規模なオープンラベル試験を実施する計画に変更しました。スポンサーはこの変更の理由として「進行中の新型コロナウイルス感染症のパンデミックが、大規模な多施設共同試験の実施にもたらすリスク」を挙げています。これは確かに正当な懸念ですが、大規模なピボタル試験に着手する前に、修正された力価試験戦略のさらなるバリデーションが必要となったことが、この戦略変更にどの程度影響したのかという疑問が残ります。
• 最後は、アイオバンス社のLifileucel（メラノーマに対するTIL細胞療法）です。 10月、FDAとのタイプBミーティングを経て、BLA提出の2020年から2021年への延期が発表されました。その理由は「BLA提出の一部として必須となる、TIL療法の完全な定義に必要な力価試験について、当社とFDAの間で合意に至らなかったため」です。[この最後の2つの事例に共通する「製品の力価」というテーマに注目してください。ネタバレになりますが、この記事でこの問題が登場するのはこれが最後ではありません。]

以上が、CMC関連の問題が明確な事例です。次に、メディアや世間からは主に臨床試験での不合格と見なされながらも、詳しく調べるとCMCの要素が大きく関わっている2つの状況について見ていきましょう。

Mesoblast社のRyoncil（GVHD治療用MSC細胞療法） は、臨床上の問題が指摘されたことを受け、10月にFDAから承認を見送られました。FDAは追加の無作為化比較試験を求めています。しかし、FDAのコメントを注意深く読み解くと、臨床データに弱点があったとしても、もし申請者が製品のCQA（重要品質特性）をより適切に定義し、それらと臨床的有効性との関連性、特に異なるドナー由来の製品ロット間の同等性について明確に説明できていれば、臨床データは十分と見なされていた可能性があります。この解釈を裏付ける根拠として、以下の点が挙げられます。

1）FDAが諮問委員会（AdComm）の午前のセッション全体を「製品特性解析」の議論に充てたこと。

2）AdComm向けFDAブリーフィング資料における、以下のような比較的厳しい指摘：

「FDAの見解として、申請者が効力および活性に関連すると特定した製品特性は、特定のDP（最終製品）ロットの臨床成績との関連性が実証されていない」

「臨床的有効性に関連するCQAが欠如しているため、製造工程変更後のDPが、変更前のDPと同等の効力と品質を維持していることを申請者の分析手法で証明することが困難である」

3）ブリーフィング資料に記載された、承認に至る2つの潜在的な道筋（要約すると）：一つは、想定される作用機序（MOA）との明確な関連性を示す、堅牢でマトリックス化された効力評価アプローチを用いること。もう一つは、MOAが十分に解明されていない場合でも、有効性の明確な実証と、十分に管理された製造プロセスを示すこと。

これらを総合すると、Mesoblast社が製品特性解析、特に効力評価に対してより堅牢なアプローチをとっていれば、臨床データの弱点を克服できた可能性があるという示唆が得られます。

2020年におけるC&GT（細胞・遺伝子治療）の「アキレス腱」としてのCMC（化学・製造・品質管理）の最後の例は、BioMarin社のRoctavian（血友病A治療用AAV遺伝子治療）です。 Roctavianは8月にFDAから承認を見送られました。理由は、承認を裏付けるために第3相試験のより長期的なデータが必要であるというものでした。しかし、同社および市場は、第1/2相試験の長期データで承認には十分であると期待していたようです。CEOのコメントからも、FDAが「ゴールポストを動かした」という不満がうかがえます。「我々は1年以上前にFDAと合意していた……迅速承認を得るためにクリアすべきハードルについて」「彼らは迅速承認のゴールポストを動かしただけでなく、今や完全承認のゴールポストまで動かそうとしているようだ」

一つの可能性（おそらく高い確率で）として、Roctavianの第1/2相試験データで長期的な有効性を裏付けることに対するFDAの姿勢が変化したのは、データの中に、第1/2相試験用資材（CMOで製造）と第3相試験用資材（自社製造。出発原料、細胞培養、精製方法に変更があったとされる）との間の同等性に懸念を抱かせる何かが見つかったからではないか、という点が挙げられます。この同等性のハードルがクリアされたかどうかは定かではありませんが、オッカムの剃刀の考え方に照らせば、この推論は非常に理にかなっています。

また、上記の6つの例のうち少なくとも4つ（BMSの2製品は例外の可能性がある）が、製品の効力に関する事項を特に重視した、製品特性解析（分析）上の検討事項に明確に関連している点も興味深いです。ide-celについても、言及された「プロセス管理とバリデーション」の問題を考慮すれば、少なくとも部分的には分析的な性質のものだった可能性があります。（念のため開示しておきますが、Dark Horse Consultingは、精通した申請者が現在検討している分析的なクロスチェックを提供するのに最適な立場にあるため、この可能性に無関心ではありません。私たちは最近、この点に関するケーススタディも発表しており、それは以下からご覧いただけます。 こちら）

今後もこの傾向が続く兆候や、この傾向を回避するために慎重に取り組まれている事例がないか、業界を注視していくつもりです。多くの点でフラストレーションの溜まる1年でしたが、パターンが見えてきたこと、しかもそれらが管理可能なものであるという事実に救いを感じています。私たちはこれらの問題を解決する方法を知っています。そして、自分たちに厳しく向き合えば、これらの問題の少なくともいくつかは、外部からの期待と、意図的かどうかにかかわらず内部基準の低下が衝突した時に発生したことを認めざるを得ません。プロセスの早い段階でより堅牢な分析レビューを行うことは、CMCの脆弱性を特定する上で大きな助けとなり、私見では、それを解決するための道筋を提供してくれるはずです。堅牢な分析戦略は、どの申請者の製品開発計画にとっても、同様の問題に陥ることを避けるための……あえて言うなら「強力（potent）」な武器となるでしょう。

* 追記：2021年1月5日
C&GTのニュースを追っている方（この記事を読んでいる皆さんはきっとそうでしょう！）なら、すでにご存知かと思いますが、 BMSのニュース が今週報じられました。

Lonzaのテキサス工場の査察が行われたことが判明しました。 実際には、 12月初旬に行われましたが、その検査で不備が指摘されたため、FDAは承認を見送りました。2020年のCMC（化学・製造・品質管理）に関するまた一つの残念な出来事と言えるでしょう。

このニュースは主に、セルジーンのCVR（条件付価格請求権）にとっての最後の一撃（投資家にとって64億ドル規模の損失）としてメディアで注目されましたが、より重要なのは、価値ある救命の可能性を秘めた治療薬を患者さんに届けるのがさらに遅れてしまったという点です。これまであまり注目されてこなかった「C&GT（細胞・遺伝子治療）のCMC」というテーマがメディアで取り上げられたことで、スポンサーや投資家が今後の改善の必要性を再認識するきっかけになることを願うばかりです。

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