2023年9月27日 細胞・組織・遺伝子治療諮問委員会
細胞・組織・遺伝子治療諮問委員会は2023年9月27日に招集され、BrainStorm Therapeutics, Inc.が申請した「軽度から中等度の筋萎縮性側索硬化症（ALS）の治療」を適応症とするdebamestrocelの生物学的製剤承認申請（BLA）について議論し、FDAへの勧告を行いました。
今回のBLAおよび諮問委員会には、いくつかの異例な点がありました。第一に、BLA提出時、FDAは当該申請について「有効性の実証に十分な科学的根拠が欠如しており、製造に関する情報も製品の品質を保証するには著しく不十分である」（出典：FDAブリーフィング資料 https://www.fda.gov/media/172403/download ）と判断し、受理拒否（RTF）という異例の措置をとりました。RTFの理由を協議する会議の後、BrainStorm社には不備を修正した新規の完全な申請書を提出するか、あるいは異議申し立てによる申請（FOP）を要求するかの選択肢が与えられ、同社はFOPを選択しました。第二の異例な点は、FOPによるBLAに対してFDAが諮問委員会を招集したことです。同社のプレスリリースなど公開情報によれば、BrainStorm社はFDAに対し諮問委員会の開催を強く働きかけたとされています。第三の異例な点は、諮問委員会のわずか5日前の2023年9月22日に、BrainStorm社が当初の適応症「筋萎縮性側索硬化症（ALS）の治療」を「軽度から中等度の筋萎縮性側索硬化症（ALS）の治療」に変更するようFDAに通知したことです。FDAはプレゼンテーションの中で、ブリーフィング資料における分析結果や「データは有効性の実証に十分な根拠を提供していない」という結論は、より軽症の患者層に限定した場合でも依然として妥当であると指摘しました。最後に特筆すべき点として、2021年にFDAの長官代行が治験薬について異例の公式声明を発表し、提出されたデータでは当該製品の臨床的有用性は裏付けられないと明言したことが挙げられます。
諮問委員会自体の進行は、BLA審議の通常の形式に従い、申請者およびFDAによるプレゼンテーション、そして患者や患者支援団体による承認を求める熱心な証言が多数寄せられた公開ヒアリングが行われました。申請者側のプレゼンテーションでは、早期疾患の事前規定されたサブグループにおける良好な結果が承認を支持するベネフィット・リスクの証拠であると主張し、第3相試験では「フロア効果（床効果）」によりデータにバイアスが生じたと指摘しました。また、生物学的な効果を示すバイオマーカーデータが裏付け証拠であるとし、FDAに対して規制上の柔軟な対応を求めました。これに対しFDA側は、第2相および第3相試験のいずれにおいても主要評価項目および主要な副次評価項目を達成できておらず、第3相試験では治療群の方がプラセボ群よりも生存率が低かったと反論しました。さらに、サブグループ解析は探索的なものに過ぎず、有効性の実証に十分な根拠とはならないこと、またフロア効果は観察されなかったことを指摘しました。FDAは、バイオマーカーの変化と臨床的ベネフィットとの間に明確な関連性は認められないとも述べています。
FDAは委員会に対し、以下の質問を提示しました。
1）軽度から中等度の筋萎縮性側索硬化症（ALS）の治療における有効性を裏付けるデータについて、スポンサーが提案する作用機序、ニューロフィラメントを含むバイオマーカーデータ、および臨床データを含めて議論してください。
2）投票質問：提出されたデータは、軽度から中等度のALS治療における有効性の実証に十分な根拠を示していますか？
a）はい
b）いいえ
c）棄権
3）質問2の回答が「いいえ」の場合、軽度から中等度のALS治療におけるMSC-NTFの有効性を実証するための試験デザインの可能性について議論してください。
出典： https://www.fda.gov/media/172427/download
投票の結果は、賛成1、反対17、棄権1でした。委員会では、製品の製造管理に対する懸念、製品の作用機序が確立されていない点、バイオマーカーデータが裏付けとなっていない点、臨床データが有効性の実証に十分な根拠を提供していない点、そして試験終了時に治療群で生存率が低下したことによる安全性の懸念について議論が交わされました。委員らは、ALSという過酷な疾患に対する安全で有効な治療法が未だ存在しないという医療上のアンメットニーズについては認識を示しました。
本申請に対するFDAの決定は2023年12月8日に予定されています。FDAは諮問委員会の勧告に従う義務はありませんが、多くの場合、勧告が尊重されます。
会議資料はこちらからご覧いただけます。 こちら。
申請受付期間： 2024年1月2日から2024年3月1日まで
希少疾患治療薬の臨床試験を推進するための新たな臨床重視型パイロットプログラム「START（Support for Clinical Trials Advancing Rare Disease Therapeutics）」に関する告知が、 2023年9月29日付の連邦官報（Federal Register）にて発表されました。
STARTの目的は、「有望な新規医薬品や生物学的製剤が、ピボタル臨床試験段階やBLA（生物学的製剤承認申請）／NDA（新薬承認申請）前の会議段階へ進むことを遅らせたり、妨げたりするような臨床開発上の課題に対処するための仕組みを提供すること」です。FDAは、課題の例として、臨床試験のデザイン、対照群の選択、患者集団の絞り込み、承認申請を裏付ける有効性試験の適切な評価項目の選定、統計手法の選択、非臨床情報の活用、製品特性の評価などを挙げています。
FDAは、本パイロットプログラムがマイルストーン達成型であることを明示しています。マイルストーンの例としては、開発プログラムがピボタル臨床試験段階、またはBLA／NDA前の会議段階に到達することが挙げられます。マイルストーンに到達した時点で、本プログラムへの参加は終了とみなされます。
申請は2024年1月2日から2024年3月1日まで、申請者のIND（治験薬申請）に対する修正案を通じて受け付けられます。FDAはCBER（生物製剤評価研究センター）およびCDER（医薬品評価研究センター）からそれぞれ最大3名の参加者を選定します。
1. INDが電子コモン・テクニカル・ドキュメント（eCTD）形式で提出されているか、または当該形式に移行済みであること。ただし、eCTD形式の免除が認められているIND（FDAの業界向けガイダンス「Providing Regulatory Submissions in Electronic Format--Certain Human Pharmaceutical Product Applications and Related Submissions using the eCTD Specifications」（2020年2月）を参照）は除き、かつ有効なステータスを維持していること。
2. スポンサーが、化学・製造・品質管理（CMC）の開発と臨床開発を整合させるために多大な努力を払っていることを実証していること。例えば、臨床開発とCMC開発のタイムラインを一致させるための製造および試験手順の文書化された管理などが挙げられます。
3. 当該製品が、承認申請に向けて開発中の細胞・遺伝子治療薬であり、OTP（組織・先端治療室）の規制対象であるINDであること。
4. 当該製品が、生後10年以内に重大な障害や死亡に至る可能性が高い希少疾患または重篤な疾患の治療薬として、アンメット・メディカル・ニーズを満たすことを意図していること。「希少疾患または疾患」とは、「米国内の患者数が20万人未満のあらゆる疾患または状態を指す…」（連邦食品・医薬品・化粧品法第526条(a)(2)（21 U.S.C. 360bb(a)(2)））。CBERにおけるSTARTパイロットプログラムは、すべての希少疾患を対象とするものではなく、生後10年以内に重大な障害や死亡に至る可能性が高い希少疾患のサブセットのみを対象としています。
1. 製品の潜在的な臨床的ベネフィット
2. スポンサーが参加申請書で指摘した特定の課題の解決が、コミュニケーションの強化を通じてプログラム開発の効率化を促進できるかどうか
3. 当該製品がBT（画期的治療薬）またはRMAT（再生医療先端治療薬）の指定を受けているかどうか
4. CMC開発のタイムラインが臨床開発計画と整合しているかどうか、および
5. コンビネーション製品（21 CFR 3.2(e)(1)）のINDも対象となり得ますが、複数のセンター間での高度な連携を要する製品（複雑なコンビネーション製品など）は、本パイロットプログラムの選定対象から外れる可能性があります。
FDAは、重要な要素として申請準備状況を挙げています。例えば、承認申請に向けてプログラムを前進させる能力があることを実証できるスポンサーが重視されます。
選定された参加者には、FDA審査担当者とのコミュニケーションが強化されるというメリットがあります。FDAは参加者との初回会議を予定しており、プログラムの内容や、特定の製品の目標として設定されたマイルストーンへの道筋について協議します。追加のコミュニケーションには、従来の会議に加え、必要に応じた電子メールや電話会議が含まれる場合があります。「スポンサーとFDAの合意に基づく」とある通り、コミュニケーションの総数は規定されておらず、協議によって決定されます。
申請内容を含む詳細については、連邦官報（FR）の通知をご参照ください。 STARTに関するFDAのプレスリリース には、関連情報へのリンクが含まれています。2024年1月4日の申請受付開始までに、FDAが本ページを更新する可能性があります。
総括として、STARTパイロットは、スポンサーがこれまで求めていたFDAとの対話を強化できる絶好の機会であると言えます。応募資格を満たす皆様には、ぜひ申請を検討されることを強く推奨します。DHCでは、貴社の製品が応募資格を満たしているかの評価や、STARTパイロット申請に向けた開発計画の策定をサポートいたします。
2023年前半はCGT製品の承認が活発でしたが、第3四半期には新たなBLA承認はありませんでした。remestemcel-Lの審査終了目標日（ADD）は8月上旬でしたが、Mesoblast社は8月3日、FDAが同製品のBLA再提出に対して回答書（Complete Response Letter）を発出したと発表しました。
その他の最近のニュースとして、FDAはIovance社のlifileucelのADDを11月から2024年2月24日に延長しました。
2023年12月には3件のBLAのADDが予定されています。1件目はBrainstorm社のdebamestrocelで、2023年9月27日の細胞・組織・遺伝子治療諮問委員会（CTGTAC）で議論されました。2件目はVertex社の鎌状赤血球症治療薬exa-celで、2023年10月31日にCTGTACで議論される予定であり、ADDは2023年12月8日です。2023年最後のADDは、同じく鎌状赤血球症治療薬であるbluebird bio社のlovo-celで、2023年12月20日となっています。
米国FDAで審査中のBLAに関する以下の情報は、各社のプレスリリースに基づいています。
2023年10月31日：FDAの細胞・組織・遺伝子治療諮問委員会（CTGTAC）が開催され、Vertex Pharmaceuticals社のexagamglogene autotemcel（exa-cel）に関する生物学的製剤承認申請（BLA）について議論されます。Vertex社は、再発性の血管閉塞性危機を伴う12歳以上の鎌状赤血球症患者の治療薬として承認を申請しています。
会議の議題案、名簿、FDAおよび申請者の説明資料を含む会議資料は、開催の約2日前に公開される予定です。
プレゼンテーション資料は、通常、会議当日に公開されます。
1. ヒト細胞・遺伝子治療製品の製造変更および同等性に関するガイダンス（業界向けドラフト）
（2023年11月13日までパブリックコメント募集中）
FDAは本ガイダンス文書の概要を解説するウェビナーも公開しています。詳細は こちらをご覧ください。
2. ヒト用処方薬および生物学的製剤：即時使用可能な容器における体重または体表面積に基づく投与量の表示：「用量バンディング」
3. FDAとPDUFA対象製品のスポンサーまたは申請者との公式会合
5. 1つの適切かつ十分に管理された臨床試験および確認的証拠に基づく有効性の実質的な証拠の提示
6. 治験薬および生物学的製剤の個別患者向け拡大アクセス申請に対する治験審査委員会（IRB）の審査
7. 医薬品および生物学的製剤の規制上の意思決定を支援するためのリアルワールドデータ（RWD）およびリアルワールドエビデンス（RWE）の活用に関する検討事項
9月29日、FDAは臨床検査室開発検査（LDT）に関する規則案を発表しました。FDAは、「本規則案は、臨床検査室が製造する体外診断用医薬品（IVD）を含め、IVDが連邦食品・医薬品・化粧品法に基づく医療機器であることを明確にするため、FDAの規制を改正することを目的としている。この改正に伴い、FDAはLDTに対する一般的な執行裁量アプローチを段階的に廃止し、LDTへの監視を強化する方針を提案する」と述べています。
Warrior Families: 科学を通じた再生医療の推進: 10月5日（木）午前11時～午後12時15分（米国東部時間）
NIST-FDA共催：先端治療のための測定と標準に関するワークショップ: 2023年11月1日～3日
遺伝子治療製品の活性および同等性の評価、ならびにT細胞療法の評価手法の特定と標準化: 2023年11月16日～17日
CMC開発準備状況パイロット（CDRP）プログラムの2年目の申請受付を2023年10月2日より開始します。
CDRPに関するキンバリー・ベントン氏の以前の報告書は、 こちらをご覧ください。
FDAの希少疾患エンドポイント推進（RDEA）パイロットプログラム
RDEAの提案は随時提出可能ですが、各四半期の最終暦日までに受理される必要があります。
RDEAパイロットプログラムのウェブページおよびRDEAパイロットプログラムのよくある質問（FAQ）ページ。
OTP Learn: OTP Learn（治療用製品局、旧OTAT Learn）へようこそ。ここは生物製剤評価研究センター（CBER）による業界向け教育用ウェブページです。
以下の会議資料へのリンクから、録画ビデオ、議事録、またはスライドにアクセスできます。
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