FDA検討用ドラフトガイダンス案：

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FDA検討用ガイダンス案：
アデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターを用いたヒト遺伝子治療製品の製造工程におけるエンプティカプシドの試験について

ガイダンス案

1. はじめに

アデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターを用いたヒト遺伝子治療製品を全身投与する臨床試験において、高用量（体重1kgあたり約1 x 10¹⁴ ベクターゲノム以上）の投与に関連した重篤かつ生命を脅かす有害事象が報告されており、FDAの細胞・組織・遺伝子治療諮問委員会で議題として取り上げられました。[1] 報告された有害事象は、患者のAAVカプシド総曝露量に関連している可能性が高いと考えられています。観察された免疫毒性の潜在的な要因の一つとして、最終的な遺伝子治療製品中に含まれるエンプティ（空）AAVカプシドの存在が挙げられます。エンプティAAVカプシドは、治療効果をもたらすゲノム物質を保持していないため、製品不純物とみなされます。本ガイダンスは、AAVベクターを用いたヒト遺伝子治療製品の開発スポンサーに対し、エンプティカプシドという製品不純物に起因する免疫原性をより適切に制御し、全身投与における製品の安全性を向上させるために、エンプティAAVカプシドの最大放出基準を設定することを推奨するものです。本ガイダンスは、ヒト遺伝子治療製品およびコンビネーション製品に適用されます。[2]

本ガイダンスは、2020年1月に発行された「ヒト遺伝子治療治験薬（IND）申請のための化学・製造・品質管理（CMC）情報：業界向けガイダンス」（以下「CMCガイダンス」）を補足するものです。[3]

FDAのガイダンス文書（本ガイダンスを含む）は、法的に強制力のある責任を定めるものではありません。ガイダンス文書は、特定の規制要件や法的要件が明記されている場合を除き、当該トピックに関するFDAの現在の考え方を示すものであり、あくまで推奨事項として扱われるべきものです。ガイダンス文書内で使用される「 should 」という言葉は、推奨や提案を意味するものであり、義務を課すものではありません。

1. 背景

全身投与されるAAVベクターを用いたヒト遺伝子治療製品に関する近年の非臨床および臨床試験の経験から、製造工程由来の不純物および製品由来の不純物について、より具体的なガイダンスの必要性が浮き彫りになっています。FDAは、以前の「ヒト遺伝子治療治験薬（IND）申請のための化学・製造・品質管理（CMC）情報」（参照1）において、原薬の分子構造（セクション3.2.S.1.2）および製造工程と製品の両方に起因する不純物（セクション3.2.S.3.2）に関する製造工程および管理情報の報告について、広範な推奨事項を概説しました。 表1 は、「ヒト遺伝子治療治験薬（IND）申請のためのCMC情報」（参照1）に記載されている製品由来および製造工程由来の不純物リストと、検討に値するその他の不純物の代表例をまとめたものです。本稿では、特に高用量のベクターを全身投与する場合のベクター全体の安全性に関連する可能性があるため、AAV製品における空カプシド含有量の評価について詳述します。

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[1] 細胞・組織・遺伝子治療諮問委員会（CTGTAC）第70回会議：遺伝子治療用アデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターの毒性リスク、2021年9月2日～3日。

[2] コンビネーション製品とは、医薬品と医療機器、医療機器と生物学的製剤、生物学的製剤と医薬品、あるいは医薬品・医療機器・生物学的製剤のいずれかの組み合わせで構成される製品を指します。コンビネーション製品の定義の詳細については、21 CFR 3.2(e)を参照してください。コンビネーション製品は、審査を担当する主導センターが割り当てられます（21 CFR 3.4を参照）。

[3] CMCガイダンスは、以下のウェブサイトから入手可能です： https://www.fda.gov/media/113760/download