公開日：2021年3月16日
執筆者：Amanda Micklus
転載許可取得済み
PDFダウンロードはこちら： こちら
再生医療は、特に希少疾患や患者数が少ない疾患において、もはや「他に選択肢がない」と宣告される恐怖を抱く必要がない状況を作り出し、患者ケアに大きな進歩をもたらしました。低分子医薬品や一部のバイオ医薬品とは異なり、細胞・遺伝子治療は、そのモダリティの性質（一部の治療法は一度の投与で完治を目指すという特性）や、治療費の高さ（高額な治療への患者アクセスを確保しつつ、困難な研究プロセスへの投資やイノベーションをいかに報いるか）など、商業化と成功に至るまでの道のりがより困難です。FDA生物学的製剤評価研究センター（CBER）のディレクターであるPeter Marks氏によれば、2030年までに米国で40〜60製品が上市され、50万人以上の患者が治療を受けると予測されており、市場調査会社ResearchAndMarketsの推計では2023年までに世界売上高が132億3000万ドルに達すると見込まれていることから、これらはすべて極めて重要な検討事項となっています。
細胞・遺伝子治療を市場で持続可能なモダリティとして確立させる上で、最大の障壁の一つと言えるのが製造です。製造が長年の課題であり続けている主な理由は、過去10〜15年間にわたる細胞・遺伝子治療の急速な発展にあります。BlueRock Therapeuticsの社長兼CEOであるEmile Nuwaysir氏は、次のように述べています。「細胞・遺伝子治療全般が、『それは可能なのか？実現可能なのか？』という段階から、『どうすれば実現できるのか？』という段階へと移行しています。これは、AAV分野からCRISPR/Cas編集（ex vivoおよびin vivoの両方）、そしてエンジニアリングされた細胞治療やそうでないものまで、あらゆるモダリティで起きています。今や『できるかどうか』ではなく『どうやってやるか』が問われているという認識が、業界全体に広がっているのです」 In Vivo。Bayer AGは2019年8月にBlueRockを6億ドルで買収しました。これは、2020年10月のAsklepios BioPharmaceutical, Inc.の買収や、2020年12月のAtara Biotherapeutics, Inc.との提携と並び、同社による細胞・遺伝子治療分野への大型投資の一つとなりました。この分野での取引や投資の活発化を受け、Bayerは2020年12月、同社の医薬品部門内に細胞・遺伝子治療プラットフォームを立ち上げました。
In Vivo は、Nuwaysir氏をはじめとする細胞・遺伝子治療製造の専門家数名に対し、この分野における製造上の最大の障壁と、その解決策について話を伺いました。
製造がこれほど大きな課題となっている主な理由は、初期段階での投資不足にあります。1999年に遺伝子治療の臨床試験を受けていたOTC欠損症の患者Jesse Gelsinger氏が死亡したことや、2000年代初頭に遺伝子治療の研究で白血病が発生した事例を受け、細胞・遺伝子治療の実現可能性や安全性に対する懸念が強まったためです。研究開発は進んだものの、製造インフラは追いつきませんでした。Ori BiotechのCEO兼エグゼクティブディレクターであるJason C. Foster氏は次のように語ります。「細胞治療の初期には、残念ながら患者が亡くなる臨床試験がいくつかありました。そのため、投資家や関係者が潜在的な影響を恐れ、製造技術は治療法の開発から大きく遅れをとることになったのです」 In Vivo。Oriは、細胞・遺伝子治療開発者向けの特注製造プラットフォームを提供するために2015年に設立されました。
近年、細胞・遺伝子治療への投資は爆発的に増加しており、Alliance for Regenerative Medicineによると、2020年のこの分野の企業への資金調達額は合計199億ドルに達しました。
これらの製品の性質と複雑さゆえに、細胞・遺伝子治療における売上原価は極めて高額です。「業界の最良の推計では、第一世代のCAR-T製品の売上原価は患者一人あたり15万ドルから20万ドルにのぼります」とFoster氏は指摘します。このコストを削減するためには、自動化、ロボット工学、技術の向上を通じて、高品質かつ低コストな大量生産プロセスを実現する必要があると、同氏は考えています。
細胞・遺伝子治療製品を専門とするDark Horse ConsultingのCOO兼マネージングパートナーであるKaty Spink氏によれば、売上原価は製造における中心的な課題です。「私の見解では、これは業界全体に共通する課題です。製造コストが非常に高いため、かなり高い価格設定を維持できなければ、製品としてのビジネスケースが成立しないからです」とSpink氏は語りました。 In Vivo.
スピンク氏は、自家細胞治療の製造において、製造工程の自動化とロットリリース試験の自動化が必要であると考えています。「患者個別の自家製品における課題の一つは、患者一人ひとりに対して個別の試験と製品のリリースを行わなければならない点です。従来の低分子医薬品や抗体医薬品のように、1ロットあたり数千、数万人分の患者で試験コストを分担することはできません」
製造コストの削減は、細胞・遺伝子治療薬の価格と患者のアクセス性に波及効果をもたらします。製造原価を抑え、より安価な製造手法を確立することは、これらの治療薬への患者アクセスを促進・拡大する助けとなります。目標は、スポンサーが研究開発費を回収しつつ、患者が購入可能な価格で提供することです。また、自家細胞治療の価値提案がそれほど極端ではない、より大規模なプライマリ・ケア領域の適応症を対象とする場合、製造原価の引き下げは不可欠です。「製造原価を抑える方法を見出せなければ、手頃な価格でありながら価値に基づいた価格設定を実現することは不可能でしょう」とスピンク氏は述べています。
スピンク氏によれば、製造原価の引き下げは細胞・遺伝子治療を治療パラダイムのより早い段階へ移行させる可能性を秘めていますが、価格設定には開発者にとって投資を正当化できる根拠が必要です。「私はコストベースの価格設定を推奨しているわけではありません。今後も価値ベースの価格モデルが主流であり続けると考えています。しかし、価値に基づいて価格を設定する以上、スポンサーにとって魅力的なビジネス提案でなければなりません」。スピンク氏は、細胞・遺伝子治療を第一選択薬とする価値提案が成立する適応症は存在すると考えていますが、それは安全性と有効性のデータパッケージの強さに大きく依存します。
遺伝子改変細胞治療の分野では、自家から他家（同種）への移行がコスト削減を推進する大きな可能性を秘めています。「他家への移行により、規模の経済が働きます。自家プラットフォームのままでは、規模の経済には限界があります」とスピンク氏は指摘します。
他家治療薬は、さまざまな腫瘍適応症において臨床試験の段階に進んでおり、製造の専門家は、このクラスの治療薬の実現可能性について近い将来より深い理解が得られると考えています。「（他家治療薬については）かなり良いところまで来ています。実際、T細胞をユニバーサル化するエンジニアリングや、ガンマデルタT細胞、NK細胞の活用など、細胞本来の免疫特異性が他家アプローチに適したさまざまな手法が試みられています。生物学的な観点から見て妥当なアプローチが数多く存在するため、比較的近い将来に実現できると楽観視しています」とスピンク氏は述べました。
ヌワイサー氏も、他家治療薬の普及が大きな影響をもたらすという点に同意しており、近い将来に概念実証（PoC）が示されると予想しています。「（他家治療薬は）まず、安定した生着を必要とせず、一時的な効果で十分であり、治療薬の拒絶反応が許容される領域から使われ始めるでしょう。BlueRockは、安定した生着が見込める全く新しいカテゴリーの他家細胞治療の先駆けであり、移植から生物学的製剤へとパラダイムを転換しました。これは現在進行中の最も大きな変革の一つです。同様の取り組みを行っている企業も他にもあり、数年以内にはその実証データが得られるはずです」
患者の所在地とは別の場所で遺伝子工学を含む単位操作を行う集中製造は、第一世代の自家細胞治療のモデルです。このモデルが採用されてきた背景には、プロセスを制御し、品質管理システムの下で運用し、資格を持った熟練の担当者が業務と監督を行う必要があるという理由があります。
しかし、集中製造は「静脈から静脈へ（vein to vein）」の時間を増大させます。これは、重篤な患者にとって重要な考慮事項です。「現在、こうした治療を受けられる患者の多くは、末期で治療抵抗性の状態にあります。他のあらゆる治療法を試しても効果がなく、余命は数ヶ月ではなく数週間という状況かもしれません。そのため、一日一日が非常に貴重なのです」とフォスター氏は語ります。
クイックビュー：細胞・遺伝子治療の製造における課題と潜在的な解決策：
フォスター氏は、分散型（または分散化された）製造がこの問題を解決する鍵であると考えています。分散型モデルは製造拠点を患者の近くに配置し、プロセスにおけるばらつきを排除できますが、品質と安全性を確保することが極めて重要です。「集中型モデルをそのまま複製するのではなく、中央で制御しつつ、製造プロセスを遠隔で実行するハブ・アンド・スポーク型のモデルが考えられます」とフォスター氏は述べています。
その例として、認定治療センターの敷地外に設置される製造ポッドが挙げられます。これらは同一のハードウェア、ソフトウェア、機器、標準化された空調システムで稼働し、リアルタイムで監視され、品質管理の要素を再現します。フォスター氏によれば、これらは事前に構築されたターンキーソリューションとなります。「これにより、製造場所に関わらず、同一の高品質な製品を同一の安全性プロファイルで提供していることを、規制当局や関係者に保証できます」。この目的のため、Ori Biotechは以下の企業と提携しています。 G-CON および Germfree Laboratories（これらはモジュール式クリーンルーム市場の主要企業です）。
スピンク氏は、分散型製造ソリューションには依然として課題があると指摘します。標準化、規制当局の観点からの製造バリデーションの確保、そして製造のための物理的なスペースの確保が困難だからです。「分散型モデルで真に堅牢かつ標準化された製造プロセスを構築するのは非常に困難です。製造だけでなく、特性解析やリリース試験も同様です」。そのためスピンク氏は、分散型アプローチへ移行する前に、まずは集中製造における自動化を最適化すべきだと考えています。
高度な訓練を受けた熟練の製造専門家は需要が高い一方で、供給が不足しています。これは細胞・遺伝子治療分野における大きな懸念事項であり、特に製造工程の経験が乏しい初期段階の企業にとっては、将来的な問題につながる恐れがあります。Rentschler ATMP Ltd.のDSP生産責任者であるYatindra Tirunagari氏は、 Rentschler ATMP Ltd.に対し、次のように語りました。 In Vivo「現在、CGT（細胞・遺伝子治療）分野に参入し、第I相、II相、III相試験用の治験薬製造を目指す中小規模の創薬企業が急増しています。こうした新規参入企業は薬そのものについては理解していても、製造については十分に理解しておらず、CMC（化学・製造・品質管理）の要件やプロジェクト内の複雑な課題への対応に不慣れな場合があります。これがミスにつながり、初期段階での『小さな』ミスが、後になって『甚大な』コストを伴う結果を招くことになりかねません」。2021年2月、Rentschler Biopharmaは、英国スティーブニージにある Cell and Gene Therapy Catapultの施設に、ATMPの開発および製造拠点を設立すると発表しました。
熟練した人材の確保は、細胞・遺伝子治療におけるニッチな初期段階のモダリティにとっても懸念事項です。「私の分野には、あらかじめ訓練を受けた人材など存在しません。AAV分野よりもさらに開発の初期段階にあるため、皆無と言っていいでしょう。そのため、この狭い専門分野のためにスタッフをゼロから育成しなければならないのです」とNuwaysir氏は述べています。
この問題の解決策は、適切なオペレーターを確保するために、人材、教育、研修への投資を確約することです。「業界は、人材教育に投資しなければ（この問題を）解決できません。人材は空から降ってくるわけではありませんし、誰もが私たちのように細胞・遺伝子治療に熱意を持っているわけでもありません。人材と能力への投資は、個人的に極めて重要だと考えています」と、バイエル社の細胞・遺伝子治療ユニットのエグゼクティブ・バイス・プレジデント兼責任者であるWolfram Carius氏は In Vivoに語りました。
Tirunagari氏は、細胞・遺伝子治療分野と学術機関との間で、より強力なパートナーシップを築くべきだと考えています。「人材不足は、産学が連携・協力して初めて解決できる問題です。人材ギャップを埋めるための解決策には、バイオプロセシングや細胞・遺伝子治療の実践的な研修プログラム、産学連携、そして人材を育成するためのインターンシップやフェローシップの機会などが含まれます」。
たとえ有資格の熟練した人材がいたとしても、自己細胞エンジニアリングにおける遺伝子プログラミングや細胞増殖の工程では、人為的な介入が時間を長引かせ、その後の工程でミスが発生するリスクを高める可能性があります。Foster氏によれば、これは解決すべき物流上の大きな課題です。人間がプロセスに関与することでばらつきが生じ、規格外の治療薬が生まれる原因となります。「人間はどれほど熟練していても、ロボットのように確実に作業を行うことはできないため、製造プロセスにばらつきが生じてしまいます。私たちは多くのばらつきを目の当たりにしています」。
Foster氏は、ばらつきを改善するだけでなく、熟練した製造専門家の供給不足という問題に対処するためにも、自動化を進めて人為的な介入を排除または削減する必要があると述べています。「必要な高度なスキルを持つオペレーターが圧倒的に不足しています。このギャップを埋めるためには、自動化への移行が不可欠です」。
Spink氏によると、製造プロセスの変更は細胞・遺伝子治療の開発において一般的な慣行です。しかし、製造プロセスを変更した後に同等性を証明することは重要な課題であり、他の重要な指標とも密接に関連しています。「分析による特性評価と力価の測定は、同等性と関連し、重複する重要な問題であると捉えています」。
Dark Horse Consultingの創設者兼CEOであるAnthony Davies氏によれば、同等性に関する問題は、細胞・遺伝子治療分野における多くの停滞の原因となってきました。「最近の失敗や遅延の事例を見ると、その多くが資産開発に起因しており、さらにその多くが力価に関連しています」とDavies氏は In Vivo
に語りました。
同等性に関する落とし穴を避けるため、In Vivoの取材に応じた製造の専門家たちは、開発の初期段階から将来的なプロセスの変更を考慮し、柔軟に対応できるよう計画することを推奨しています。「終わりを念頭に置いて始めてください。初日から商用プロセスがどのようなものであるべきかを考え、そこに到達するために必要な将来の変更を予測し、開発のその段階で管理可能な変更であることを確認してください」とSpink氏は述べています。
スピンク氏は、分析技術において大きな進展があると見ています。「分析技術の進歩は、この課題を大きく前進させるでしょう。例えば、10年ほど前には存在しなかったシングルセルRNAシーケンシングのような技術が現在では利用可能です。これらはまだ承認試験として検証された手法ではありませんが、製品の特性評価に基づき、製品の同等性を深く検討する上で役立てることができます」
細胞・遺伝子治療の製造の多くは、大学の研究室から始まっています。そこでは小規模なプロセスが独自に開発されており、フォスター氏はこれを「秘伝のレシピ」と呼んでいます。製造への投資不足により、最終的な商業化に向けたスケールアップが困難なプロセスが定着してしまいました。「（大学の研究室には）プロセスをスケールアップさせる能力や、そのための時間を割く余裕が必ずしもあるわけではありません。彼らは患者の安全を確保し、臨床試験のプロセスに乗せることを最優先します。しかし、その段階では数百人、ましてや数千人の患者を想定した製造までは考えが及ばないのです」とフォスター氏は指摘します。
ティルナガリ氏によれば、現在、細胞・遺伝子治療の分野で存在する多くの課題は、スケーラビリティに関連しています。「第一に、個々のベクターに対して別々のプラットフォーム技術が適用されており、これが明らかに労力とコストの増大を招いています。第二に、最終製品の複雑さゆえに生産性が低いという課題に直面しています。既存の技術は将来を見据えたものとは言えず、一過性トランスフェクションをスケーラブルなモデルとして確立する必要があります。第三に、規制当局のガイダンスが限られていることや製品の複雑さが、分析上の課題を深刻化させています」
スピンク氏も、スケーラビリティこそがこの分野で期待外れの結果を招いてきた根本的な理由であるという意見に同意しています。「多くの細胞・遺伝子治療製品が、臨床試験の後期段階で失敗したり、承認されても商業的に成り立たなかったりしました。その理由は、学術的な小規模プロセスのまま改善されず、同等性への懸念からプロセス変更を恐れるあまり、開発を通じて非効率で再現性の低いプロセスが維持されてしまったことにあります」
商業規模での製造は、深い専門知識やコミットメント、資金力を持たない小規模なバイオテクノロジー企業にとって特に困難です。「次のステップへどう進むか、商業規模でどう製造するかという決断は、単独のバイオ企業が容易に行えることではありません。資金調達が難しいだけでなく、専門的な人材の確保や、それを実現するためのビジョンを持つことも非常に困難です」とヌウェイサー氏は語ります。
スケーラビリティの問題に対処するには、業界の大胆な変革が必要であるとティルナガリ氏は述べています。「現在、製造プロセスは大学から引き継がれたものが多く、産業規模のスケールアップにはまだ耐えられません。私たちはこれらのプロセスを単に改善するのではなく、根本から変革する必要があります」
この変革を実現する鍵の一つは、臨床および商業製造に向けたスケーラビリティを確保するため、初期段階から製造への投資を増やすことです。これには、最終製品に影響を及ぼしうる変更を予測し、計画することも含まれます。「CMC開発、開発可能性、スケーラビリティ、製造可能性といったプロセスは、効率性だけでなく、安全性や製品の品質・再現性に明確な影響を与えます」とカリウス氏は述べ、これは従来の医薬品開発とは大きく異なる考え方であると強調しました。「原材料、さらにはその原材料の原材料に至るまで、バリューチェーン全体を最初から考え抜くこと。そして、プロセスや生産戦略、一次・二次機器、さらには保管・梱包・冷凍に使用する資材に至るまで、すべてが従来の医薬品開発とは比較にならないほど極めて重要になります」
スケーラビリティの成功には、細胞・遺伝子治療の開発企業が自社製造に強くコミットすることが求められます。それが難しい場合、ヌウェイサー氏が説明するように、リソースを持つ経験豊富な企業と提携することが重要です。「それを実現するビジョンを持つには、BlueRockのような小規模企業と、この分野で長い歴史と専門知識を持つBayerのような大企業とのパートナーシップが適しています。Bayerが専門知識を提供し、ユーザーである私たちと共に施設を構築し、仕様の策定を支援してくれます。単なるオペレーターの役割を超えて、チーム全体で取り組むことが重要なのです」とヌウェイサー氏は語ります。
ティルナガリ氏によれば、大手製薬会社だけでなく、経験豊富なCDMO（医薬品受託製造開発機関）と提携することには、企業にとって多くの利点があります。「CDMOとの連携は、希少疾患や超希少疾患を対象としたパイプラインが限られている中小企業にとって、競争上の優位性をもたらします。革新的な製造体制と運用を通じて、能力の制約を解消できるからです」
多くの企業が、こうしたソリューションを用いて細胞・遺伝子治療における主要な製造課題の解決に取り組んでいます。さらに、長年待ち望まれていた製造への投資が活発化し、加速しています。その明確な兆候として、過去2年間で細胞・遺伝子治療メーカーによる取引が急増していることが挙げられます。（「Gene Therapy Manufacturers Are Highly Sought Acquisition Targets」 - In Vivo, 2019年12月9日も参照）。製造能力の拡大は依然として障壁であり、こうした買収の大きな原動力となっています。そのため、今後も業界の再編は続くと予想されます。「拡大、事業の切り出し、買収は今後も続くと見ています。私の立場から見ると、この動きは減速するどころか加速しています」とデイビス氏は述べています。
ヌウェイサー氏も、製造能力の逼迫が今後の取引を加速させるという見解に同意しています。「予見可能な将来において、需要が供給を上回る状況は続くでしょう。唯一の疑問は、買収側にとって価格が妥当かどうかという点です。それが買収の魅力を左右することになります」
2021年第1四半期までに細胞・遺伝子治療分野で行われた最大規模の取引のいくつかは、細胞・遺伝子治療メーカーを対象としたものでした。Charles River Laboratories International, Inc.によるCognate BioServices Inc.の8億7,500万ドルでの買収、Novasep Holding SASによるHenogenのThermo Fisher Scientificへの7億2,500万ユーロでの売却、そしてWuXi AppTec Inc.によるOXGENEの1億3,500万ドルでの買収完了など、これらはすべて業界にとって前向きな兆候です。
Dark Horse Consulting Groupのメーリングリストに登録して、先端医療の開発、規制の最新情報、業界トレンド、今後のイベントに関する最新の知見を受け取りましょう。
プライバシーを尊重します。いつでも登録解除が可能です。お客様の情報を第三者に販売することはありません。
