November 14, 2023
参加者
開会の挨拶
オリバー・ボール： お集まりいただきありがとうございます。開始まであと数分お待ちください。
それでは、時間になりましたので始めさせていただきます。Dark Horse Consultingがお届けするウェビナーシリーズ「Unbridled」、第4回にご参加いただき誠にありがとうございます。司会を務めます、Dark Horse事業開発チームのオリバー・ボールです。
本日のパネルディスカッションを大変楽しみにしております。まず前提としてお伝えしたいのは、細胞・遺伝子治療という規制分野において、これほど深い経験を持つグループは他にないということです。当社のメンバーは、FDAでの長年の実務経験に加え、現在も広範なクライアントを通じてFDAと頻繁にやり取りを続けています。
当社は設立から9年間で350社以上のクライアントを支援し、650を超えるプロジェクトを手がけてきました。そのため、現在業界が直面している最も差し迫った課題を含め、規制当局の考え方に常に触れる機会に恵まれています。
この強みを活かし、クライアントへの直接的な支援だけでなく、本日のようなディスカッションの場を通じて、当局の動向や、私たちがクライアントに提案している戦略的な解決策について皆様と共有できればと考えています 。
本題に入る前に、次回のウェビナーについてお知らせします。12月13日に開催予定で、当社の3名のマネージングパートナーが、2023年の振り返りと2024年の展望について語ります。業界の最前線で活躍する彼らの洞察は非常に貴重ですので、ぜひオンラインで事前登録の上、ご参加ください。
本日のディスカッションは双方向の形式で行います。ZoomのQ&A機能から随時ご質問をお寄せください。時間の都合上、すべてのご質問にお答えできない場合もありますが、個別の相談をご希望の方はいつでもお気軽にご連絡ください。
事前登録時に皆様からいただいたご質問についても、可能な限り取り上げていきたいと思います。興味深く、思慮深いご質問をありがとうございました。
それでは、本日のパネルチェアを務めるケイティ・スピンクにバトンタッチします。彼女は当社のマネージングパートナーであり、最高執行責任者（COO）でもあります。ここからはケイティ、進行をお願いします。
パネリスト紹介
ケイティ・スピンク： オリバー、ありがとうございます。皆様、こんにちは。ご紹介にあずかりました、COO兼マネージングパートナーのケイティ・スピンクです。本日は素晴らしいパネリストの皆様をお迎えし、チェアを務められることを光栄に思います。非常に興味深く、多岐にわたる議論ができることを楽しみにしています。
本日のパネリストをご紹介します。マスタープリンシパルで規制部門を統括するキム・ベントン、シニアプリンシパルで施設・エンジニアリングコンプライアンス部門を統括するキース・コーツ、マスタープラクティスエキスパートのドン・フィンク、プラクティスエキスパートのタル・ソールズ、そしてプリンシパルのブレント・モースとケビン・ウィルシーです。まずは各パネリストから自己紹介と、最近注目している規制関連のトピックについて一言ずつコメントをいただきたいと思います。ではキム、お願いします。
キム・ベントン： ケイティ、ありがとうございます。Dark Horseで規制部門を統括しているマスタープリンシパルのキム・ベントンです。2023年1月に参画しました。それ以前は22年以上にわたりFDAのCBER（生物製剤評価研究センター）で細胞・遺伝子治療の規制に携わり、そのうち約20年間は管理職を務めました。最後は規制管理担当のアソシエイトディレクターとして、オフィス全体の規制業務を統括し、オフィスディレクターへの助言を行っていました。
私が今、非常に注視しているのは、新しい「スーパーオフィス」の立ち上げと、その人員配置の状況です。7月に就任したニコール・バードゥン氏は、ARM（再生医療同盟）のビデオセッションやASGCT（米国遺伝子細胞治療学会）の政策サミットなど、様々な場で対話の機会を設けています。彼女は、細胞・遺伝子治療コミュニティに対して、この新しい組織構造がいかにユニークで、どのように機能していくのかを理解してもらうことに尽力しています。
彼女によると、管理職の多くはすでに決定しており、6つのオフィスディレクター職のうち5つが埋まりました。しかし、私たちが最も注目している「臨床評価オフィス（Office of Clinical Evaluation）」のディレクター職はまだ空席です。このポジションが埋まれば、その下の部門ディレクターの配置も進むはずです。
彼女はステークホルダーとのコミュニケーション強化を優先事項に掲げています。また、管理職だけでなく審査官の採用も急務です。離職による欠員や、PDUFA（処方薬ユーザーフィー法）で新たに割り当てられたFTE（フルタイム換算）枠が、現時点でどれほど埋まっているのかはまだ不透明です。
懸念しているのは、政府機関の閉鎖リスクです。回避されることを願っていますが、予算が確定しない限り、FDAには常にその影がつきまといます。IND（治験薬申請）の審査業務自体は閉鎖の影響を受けにくいものの、採用プロセスは停止してしまいます。そうなれば、閉鎖が解除されるまで採用活動を中断せざるを得ないというリスクがあります。
政府機関の閉鎖が及ぼす影響について、もう少し詳しくお話しします。一般的に、IND（治験薬）関連の活動は閉鎖中も問題なく進行します。これは、FDAの予算の大半が歳出予算ではなくユーザーフィー（申請者負担金）で賄われており、すでに確保されている資金を使って、PDUFA（処方薬ユーザーフィー法）の対象となる製品の審査業務を継続できるためです。治療用製品局（OTP）においては、アレルゲンや臍帯血関連を除くすべての製品がこれに該当します。したがって、ほとんどのステークホルダーは影響を受けません。影響が出る可能性があるのは、閉鎖期間中に提出され、新たにユーザーフィーの支払いが必要となる製品です。具体的には、新規のBLA（生物学的製剤承認申請）、510(k)、PMA（市販前承認申請）などが該当し、これらは閉鎖中に審査が開始されない可能性があります。また、会議への出張や査察のための出張も行われない可能性があります。閉鎖が発生した場合には、こうした点に注意を払う必要があります。
Katy Spink: ありがとうございます、Kim。非常に興味深いお話でした。少なくともクライアントの申請審査が遅延しないと聞いて安心しました。次はHeath、お願いします。
Heath Coats: ありがとうございます、Katie。Dark Horseでシニアプリンシパルを務めております、Heath Coatesです。入社して約16ヶ月になります。以前発表させていただいた通り、現在は施設およびエンジニアリング・コンプライアンスグループを統括しています。過去4年間はコンサルティングの分野で、施設審査への対応、製造販売承認前査察（PAI）やライセンス取得前査察への準備、そして査察での指摘事項や警告書、同意判決への対応といった是正措置の支援を行ってきました。
こうした業務ができるのは、FDAのCBER（生物製剤評価研究センター）製造・製品品質部門（DMPQ）に約7年間在籍していた経験があるからです。DMPQでは審査官および査察官として、主に汚染管理に関する施設CMC要素を担当し、タイプC施設会議のテクニカルリードを務めました。さらに重要な役割として、査察チームがGMPの全システムを評価するライセンス取得前査察や製造販売承認前査察のリーダーも務めてきました。
幸運なことに、2017年に初めて承認されたCAR-T細胞療法の製品において、3施設中2施設の査察チームに参加しました。月日が経つのは早いものです。FDA以前は、細胞療法の受託製造組織（CMO）で10年近くバリデーションプログラムを運営し、必要なバリデーション活動のあらゆる側面を遂行していました。
業界でのキャリア初期には、DNAプラスミド調製、シーケンシング、組織培養、ベンチトップでの発酵、タンパク質精製など、あらゆる活動を通じて実践的な経験を積みました。修士論文のプロジェクトでは、マウス胎児肝細胞から造血幹細胞株を作成し、その特性解析を行う機会にも恵まれました。長年にわたり、多くの貴重な経験を積むことができたと感じています。
現在私が考えているのは、コンプライアンスを常に最優先しつつ、それを日々の業務にどう組み込んでいくかということです。製品開発や臨床試験の段階から、商業製造プロセスに向けた適切な管理戦略を構築し、さらにそのプロセスをいかに持続可能かつコンプライアンスに準拠したものに保つかという移行は、企業にとって大きな課題であると確信しています。
CFR（連邦規則集）はガイドラインのようなものであり、申請者やスポンサーが管理戦略を実装する際に裁量を持てるよう、非常に汎用的に書かれています。しかし、GMPに関するCFRの記述はあくまで最低限の基準であることを忘れてはなりません。真に本質的な品質文化を醸成し、日々の業務で監視を行うためには、その基準を上回る取り組みが求められています。
警告書の件数が近年減少していることを示すレビューレターやSOPを公開している組織もありますが、一方で回答完全書（CRL）は増加しています。現在のような迅速承認が求められる時代においても、迅速なスケジュールがGMPコンプライアンスの基準を下げることは決してありません。
過去20年間にわたる査察での指摘事項をまとめた記事は数多く存在します。こうした繰り返される指摘事項の多くは製品の種類を問わず、細胞・遺伝子治療の分野以外でも共通しています。例えば、逸脱や調査対応の不備、手順書の記載方法、サンプリング計画、プロセスおよび製品管理の側面、実施後の記録レビュー、安定性試験プログラムの不備などが挙げられます。
設備の洗浄やメンテナンス、人員のトレーニングや資格認定も繰り返し指摘されるテーマです。また先ほど述べたように、製造プロセスにおける重要かつ不可欠な操作を記録する製造記録についても同様です。こうした同じようなトピックが何十年も変わらず指摘され続けているのは非常に不可解です。FDAが483（査察指摘事項）を文書化し公開することで、どのような是正措置を講じるべきかというロードマップを提示しているにもかかわらず、長年にわたって改善がなされていないことに困惑しています。
私の推測では、品質管理やコンプライアンスがプロセス全体に本質的に組み込まれておらず、製品開発サイクルの後半、つまりBLA提出が近づいてからようやく注力されるようになるケースが多いことが原因ではないかと考えています。
多くの場合、申請者はFDAの査察を最大限に活用できていません。FDAが現場にいる間は、彼らと直接対話できる貴重な機会です。その機会を最大限に活かすべきです。査察を「乗り切る」という考え方から、FDAと対話する機会として「積極的に活用する」という考え方へ転換すべきだと思います。
また、企業が自社だけで解決しようとし、コンプライアンスのベストプラクティスを組み込むために業界に存在する豊富な参考資料や専門家を活用していないケースも見受けられます。正社員であれコンサルタントであれ、専門知識を活用する機会は等しく開かれています。
もちろん、それにはコストがかかります。しかし、最初から正しく行うための知識を習得するコストは、483の指摘や回答完全書、あるいは警告書を受けた後の是正措置にかかるコストよりもはるかに低いと断言できます。最後に、残念なことですが、クライアントの問題に対して解決策ではなく、新たな問題を提供するようなコンサルティング会社も存在します。フルサービスのパートナーであるならば、改善の機会を見つけた際には、是正措置を提案することこそが義務であると私は考えます。
また、リスクの評価方法についても重要です。リスクは常に、規制当局の査察に対するリスクではなく、患者の安全に対する脅威に基づいて評価されるべきです。最後に一点だけ付け加えると、分散型製造やポイント・オブ・ケア（臨床現場）での製造といったトレンドが進む中で、こうした継続的な指摘事項への対応は、日常的な監視やコンプライアンス管理をより困難にする要因となります。したがって、こうした標準的かつ繰り返される問題に対して、一刻も早く堅牢な是正措置を講じることが、新しいプラットフォームを成功させる鍵となるでしょう。
ありがとうございます。
Katy Spink: ヒースさん、ありがとうございます。開発のあらゆる段階で品質を追求し、患者さんに最善を届けることの重要性を改めて認識させられました。続いて、ドンさんに自己紹介と、今考えていることについてお話しいただきたいと思います。
ドナルド・フィンク： ケイティさん、ありがとうございます。また、今回のセッションを企画し、私たちを取りまとめてくれたオリとBDチームに感謝します。手短に自己紹介をしますと、私のキャリアはこれまで2つの組織に集約されます。その一つがDark Horseです。それ以前の20年以上にわたるキャリアの大半はFDAで過ごし、細胞・遺伝子治療のCMC審査官として専門性を磨いてきました。現在もその知見を活かしてクライアントの支援を行っています。
今、私が注目しているのは、諮問委員会（Advisory Committee）の活動と、今後の意思決定におけるCTGTAC（細胞・遺伝子治療諮問委員会）の役割です。この6ヶ月間で3回も会議が開催されたことは、製品承認というレベルにおいて、この分野が急速に成熟していることを示しています。私がFDAに入った当初は、1年で3回どころか、3年で3回開催されれば良い方でした。しかし現在は、非常に速いペースで会議が行われています。サレプタ、ブレインストーム、バーテックスといった各社の事例を見ても、製品の性質は多岐にわたります。ベクターを介した遺伝子導入、ブレインストームのような細胞ベースの製品、そしてバーテックスのゲノム編集技術など、これほど複雑な製品群に対して、一つの委員会が意思決定を主導するのは大きな挑戦です。
これらの会議全体を通じて、いくつか共有したい特徴があります。最初の2件、サレプタとブレインストームのケースは、あえて婉曲的に表現するなら、審査チームの反対を押し切って開催された側面があります。審査チームは製品の方向性についてすでに結論を出していましたが、いずれのケースもスポンサーは諮問委員会への持ち込みに成功しました。一つは、ファースト・イン・クラスの製品に対する迅速承認の領域で、CBER（生物製剤評価研究センター）のセンター長レベルの判断により、広く議論の場を設ける目的で開催されました。もう一つは、臨床的な有効性が長年示されていなかった新規の細胞ベース製品について、公の場で判断を下すことが全員の利益になると判断されたためです。
サレプタのケースを見ると、非常に短い期間での対応が求められました。当初はミッドサイクル会議の後に諮問委員会を開催する予定はなかったため、この開催を実現させた審査チームの尽力には敬意を表します。
ブレインストームの件では、製品を多角的な視点で検証するため、委員会を倍の規模に拡大し、専門家を招いて徹底的な議論が行われました。
最後にバーテックスのケースですが、これは今後の新しいパラダイムになると思います。バーテックスの成果については後ほど触れますが、諮問委員会を「投票」のためではなく「助言」を得るために活用するという、キャリフ長官の意向が反映されています。今後、こうした形式は増えていくでしょう。今回のバーテックスの会議では、主に安全性に関する議論が行われました。
これらすべてに共通する糸は、私自身の専門であるCMCです。意思決定にどのような影響を与えたかを見てみましょう。例えばサレプタでは、商業用製造プロセスと、臨床データの大部分を得るために使用されたプロセスとの間に乖離がありました。その商業用プロセスは、検証的試験が終わるまで完全には評価されない見込みでしたが、その試験の結果についてはご存知の通りです。
2つ目のブレインストームのケースでは、オンデマンドの自家細胞製品を製造する必要がありました。ここでの大きな課題は一貫性の欠如であり、また臨床結果を評価するための適切な力価試験（potency assay）が確立されていなかった点も挙げられます。そして最後に、ゲノム編集ツールの精度と、不正確で管理の不十分な製品がもたらす結果についても議論されました。CMCは直接的な焦点ではないように見えても、常に臨床的な議論の根底にあり、重要な役割を果たしているのです。
最後に、こうした委員会会議は、すべてのケースにおいて「透明性」を確保する場であると強調しておきたいです。規制当局が審査プロセスやその考え方を公開し、場合によっては現在の見解を広く共有するための扉を開く役割を果たしています。それでは、ケイティさんにお返しします。
ケイティ・スピンク： ドンさん、ありがとうございます。諮問委員会については、このセッションの後半でさらに詳しく議論する予定です。間違いなく重要なトピックですね。それでは次に、タルさんにお願いします。
タル・サルツ： こんにちは、タル・サルツです。Dark Horseのレギュラトリーグループでプラクティス・エキスパートを務めています。実は来週でDark Horseに入社して1年になります。それ以前はFDAで細胞・遺伝子治療の審査官をしていました。2016年にコミッショナーズ・フェローとして着任し、当時のスコット・ゴットリーブ長官の下で、様々な製品の審査に加え、CGTの同等性（comparability）に関する規制プロジェクトに取り組んでいました。当時はまだ明確な枠組みがなく、遺伝子治療製品も一つも承認されていない時期でした。最初の遺伝子治療が承認される約1年前のことです。その後、最近公開されたCGT同等性ガイダンスの策定にも携わりました。Dark Horseでも同等性に関するコンサルティングに多くの時間を割いており、まさに今、私が最も注力しているテーマです。
FDA在籍中は、調和（ハーモナイゼーション）やその他のガイダンス策定、外部との連携などにも関わっていました。この後のセッションで同等性について詳しく話す予定ですので、自己紹介はこの辺りにしておきます。
ケイティ・スピンク： タルさん、ありがとうございます。同等性については、このセッションの後半で時間を割いて議論します。これは登録者の皆様から最も多く寄せられた質問の一つでもあります。また、12月14日にRAPS DCボルチモア支部主催のウェビナーに、タル、キム、そして弊社のジェイコブが参加しますので、この場を借りてお知らせします。詳細は弊社のLinkedInフィードをご確認ください。オリがチャット欄に登録リンクを投稿してくれるはずです。今日のセッションで物足りない方は、ぜひ1ヶ月後のウェビナーでさらに深く掘り下げてみてください。
タル・サルツ： ケイティさん、補足ですが、今週木曜日には同等性の標準化に関する講演も行います。NIST、FDA、USPが主催するワークショップです。標準化について関心がある方は、ぜひそちらもチェックしてみてください。
ケイティ・スピンク： 完璧です。タルさん、ありがとうございます。それでは次に、ブレントにバトンタッチします。
ブレント・モース： ケイティさん、ありがとうございます。ブレント・モースと申します。Dark Horseでプリンシパルを務めており、参画して約18ヶ月になります。Dark Horse以前はCRISPRセラピューティクスに在籍し、分析開発グループの立ち上げを主導しました。そこでは、遺伝子編集された幹細胞製品や、すぐに使用可能な（オフ・ザ・シェルフ型）CAR-T製品の分析戦略策定を担当しました。その後、VORバイオファーマでプロセス・分析開発担当副社長を務め、同様に遺伝子編集幹細胞製品やCAR-T製品の開発を統括しました。両職務を通じて、Cas9、ガイドRNA、ウイルスベクターといった遺伝子編集用試薬の外部製造管理も行ってきました。
さて、最近私が注目していることについてお話しします。最もエキサイティングだったニュースは、EXSLに関する諮問委員会（AdCom）の開催です。これは、鎌状赤血球症患者を対象としたVertex社のCRISPR遺伝子編集造血幹細胞製品のことです。
視聴された方はご存知かと思いますが、有効性データは非常に説得力のあるものでした。当日の主要な論点であった「オフターゲット解析がリスク評価として十分か」という問いに対し、諮問委員会は概ねVertex社の主張を支持しました。つまり、オフターゲット編集を評価した患者バッチ数や、1,000ゲノムデータベースで評価された関連サンプルサイズは十分であり、追加試験を行っても得られるものはほとんどないという見解で一致したようです。
開発者にとっての疑問は、このAdComの結果から一般的な結論を導き出せるのか、そして今後の開発アプローチにどう活かせるのかという点でしょう。これは、FDAが将来のCRISPR製品におけるオフターゲットをどのように検討していくかを示すシグナルなのでしょうか。
議論の内容から判断すると、FDAは安全性と実用性のバランスを取ろうとする非常に現実的なアプローチをとっているようです。少なくとも今回のケースでは、適切なデータに裏打ちされた論理的な主張が、厳密で網羅的な試験の代わりとして認められました。
とはいえ、開発者としては、Vertex社のアプローチが将来的に常に基準を満たすとは限らないと考えておくべきでしょう。そこには、私たちが必ずしも把握できていない製品固有の側面が考慮されていた可能性が高いからです。その一つとして、ガイドRNAのオフターゲットプロファイルがベースラインで非常にクリーンであったことが挙げられますが、すべての開発者がその利点を持っているわけではありません。
また、ガイドRNAの純度や不純物プロファイル、製造の再現性についても不明な点があります。つまり、ガイドRNAだけでも、これまでの審査プロセスに寄与した要因は数多く存在します。
もう一点指摘したいのは、先ほど触れたように、この分野は急速に進歩しており、製品も複雑化しているということです。編集箇所は増え、複数の新しいモダリティを組み込むことで、それぞれにオフターゲットの懸念が生じています。また、より大規模な患者集団を対象とした適応症への挑戦も始まっており、これらすべてが、製品に対する審査の厳格さを再調整する要因になり得ます。したがって、個々のケースを慎重に検討する必要があるでしょう。全体としては、この分野にとって非常に前向きな進展ですが、現時点で過度に一般化するのは時期尚早かもしれません。以上です。
ケイティ・スピンク： ええ、素晴らしいですね。ブレント、ありがとうございます。ここ数ヶ月の非常に興味深い進展でしたね。これについては後ほど改めて時間を割いて議論しましょう。さて、最後のパネリストであるケビンに自己紹介をお願いする前に、視聴者の皆様にリマインドです。Q&Aからぜひ質問をお寄せください。聞きたいことがあれば、登録時にいただいた質問と併せて、いくつか取り上げたいと思います。パネリストの話を聞いていて疑問に思ったことがあれば、Q&Aボタンからお送りください。
それではケビン、自己紹介をお願いします。
ケビン・ウィットルシー： ありがとうございます、ケイティさん。皆さん、こんにちは。Dark Horseのプリンシパル、ケビン・ウィットルシーです。参画して約2年になります。私のキャリアは25年以上にわたり、遺伝子・細胞治療の様々な側面に携わってきました。最初は非ウイルス性遺伝子治療から始まり、その後細胞治療へ移行しました。タルさんと同じくFDAに勤務した経験もあり、コミッショナーズ・フェローとして2年間、細胞・遺伝子改変細胞製品の審査官を務めました。その後、審査官としての視点を製品開発の現場で実用的に活かしたいと考え、いくつかの立場で経験を積んできました。
直近では、複数のAAVベースの遺伝子治療製品のプロジェクトリードとして、規制プロセスの理解を活かし、FDAの承認を効率的かつ確実に取得し、IND（治験薬申請）を迅速に開始するための非臨床プログラムの設計を行ってきました。これが私の規制に関する専門的視点です。
私が今注目しているのは、FDAの非臨床規制要件における非常に広範な変化、すなわち非臨床データに対するSENDデータ要件の導入です。これは新しい動きです。SENDとは「Standard for Exchange of Nonclinical Data（非臨床データ交換標準）」の略称で、以前から導入が予告されていたものです。
医薬品評価研究センター（CDER）では2016年からこの要件が適用されていましたが、生物製剤評価研究センター（CBER）への導入時期は不明でした。何度か延期されましたが、ついに導入され、今年3月15日以降に開始された特定の非臨床試験に対して義務付けられることになりました。
つまり、3月15日以降に開始された単回または反復投与毒性試験、あるいは腫瘍原性試験については、申請時にSENDデータが必須となります。その影響はかなり大きなものです。CROに見積もりを依頼したことがある方ならご存知でしょうが、SENDデータパッケージの作成には数万ドルの追加費用がかかることが一般的です。決して無視できないコストであり、規制当局への申請に大きな影響を及ぼす可能性があります。
特定のモジュールで試験を提出する場合、電子ゲートウェイが試験開始日を判断するために参照する特定のファイルを含める必要があります。今年の3月15日というトリガー日以降に試験が開始された場合、SENDデータファイルの提出において特定のコンポーネントが求められます。このSEND提出が含まれていないと、電子ゲートウェイはINDの提出を許可しません。エラーコードが表示され、INDの提出がブロックされます。そのため、正しく準備することが重要です。細胞・遺伝子治療におけるこの課題は、細胞・遺伝子治療向けのSEND要件の実装がまだ完全ではないという点にあります。
次回の実装ガイドでは、実際のデータ収集の観点から、特定の実験やデータセット、単位に関する側面が盛り込まれ、細胞・遺伝子治療をより適切かつ完全に網羅できるようになる予定です。しかし、現時点ではまだ対応していません。そのため、現行のSEND形式の要件で収集可能なデータ側面を提出し、試験報告書の内容とSENDデータの内容との間にどのような違いがあるかを説明する補足資料を添付する必要があります。
このように、実装は進んでいるものの、細胞・遺伝子治療における要件や期待値、そして対応能力という点では現在困難な状況にあります。これは、今年3月15日以降に毒性試験を開始したすべてのスポンサーに影響を及ぼすことになります。
ありがとうございます。
ケイティ・スピンク： ケビン、ありがとうございます。
同等性に関する議論
ケイティ・スピンク： 登録者から寄せられた質問の中で最も多かったトピックは、同等性に関するドラフトガイダンスと、それに関する詳細情報の要望でした。まずはその点から始め、パネリストの皆さんにフォローアップの質問をしたいと思います。特に、開発の各段階（初期段階と後期段階）における期待値の違いや、同等性評価の統計的アプローチについて多くの関心が寄せられました。それではまずタルさんにお願いし、その後、他のパネリストの皆さんにも、これらのトピックのいずれか、あるいは両方について意見を伺いたいと思います。
タル・サルツ： そうですね、私の個人的な見解かもしれませんが、このガイダンスはCGT（細胞・遺伝子治療）の同等性評価において非常に優れた枠組みを提供していると思います。経験から言っても、非常によく練られた内容です。策定には多大な労力が費やされています。
このガイダンスはツールと検討事項を提供するものであり、レシピ（手順書）ではありません。もしレシピをお探しなら、Dark Horseにご相談ください。私たちが作成をお手伝いしますし、提案書やプロトコルのレビューも可能です。ガイダンスはあくまで指針であり、非常に幅広い製品タイプをカバーしています。スポンサーごとに持っているツールボックスは異なります。細胞製品の同等性試験の設計が、組織工学製品やウイルスベクターの設計と同じになるとは限らないことは、皆さんも同意されるでしょう。スポンサーの皆さんには、ガイダンスを一度、あるいは二度読み込み、チェックリストとして活用することをお勧めします。ガイダンスに記載されている要素をすべて網羅しているか確認し、自社に関連する部分を適切に採用してください。プロトコルを策定する際に考慮すべき要素や検討事項がうまくまとめられていると思います。
同等性評価は複雑です。先ほど触れたように、木曜日に標準化と同等性評価の可能性について講演しますが、その複雑さこそが標準化を推進する原動力になっていると思います。同時に、柔軟性を求める声も強まっています。これら2つは必ずしも矛盾するわけではありませんが、対立する可能性もあります。そのため慎重になる必要があり、ガイダンスはその点に非常に配慮し、柔軟性を認めています。
フェーズに応じた同等性評価というご質問に戻ります。ガイダンスでは、臨床開発が進むにつれて同等性評価の厳格さが増すことが求められると記載されています。これは事実ですが、統計的手法を広範に使用すべきではないという意味ではありません。
ジェイコブがRAPSの講演で統計的手法について話す予定ですが、私は生物統計学者ではありません。それでもいくつか申し上げます。科学論文をジャーナルに投稿する際に、特定の条件下で特定の遺伝子がアップレギュレートされることを示すために統計を用いるのと同じです。臨床開発における同等性評価も同様であり、プロトコルを策定する際は、開発のあらゆる段階で統計ツールを使用することが期待されます。厳格さの向上は、製品知識や臨床知識によって左右されます。例えばフェーズ1では、それほど多くのロット数は必要ないかもしれませんし、検出力（パワー）についても柔軟性があるでしょう。すべてのCQA（重要品質特性）を評価する必要はないかもしれません。しかし、開発が進むにつれて、より厳格な統計的アプローチを用い、臨床経験を含むすべての知識を活用して、同等性の判定基準とその正当性を導き出すことが求められます。
ガイダンスは統計的手法を規定するものではありません。それは良いことです。しかし、業界が好まない「検出力（パワー）」や「ロット数」といった言葉が出てくるのは確かです。これらは間違いなく業界にとっての課題です。ただ、良い点は、具体的な検出力や必要なロット数を指定していないことです。そのため、ある程度の柔軟性は残されています。
ただし、2標本t検定は仮定の観点から適切ではないと明記されています。基本的に、帰無仮説は「2つのグループ間に有意差がある」というものですが、帰無仮説を棄却できないからといって、それが同等であると受け入れられるわけではありません。ガイダンスはこの点を非常によく説明しています。規定はしていませんが、何が許容され、何が許容されないのか、何を考慮すべきかという指針は示されています。また、同等性判定基準への2つのアプローチについても言及されています。どちらを採用するにせよ、統計ツールを統合する必要があります。1つは同等性アプローチで、特にTOST（二段階片側検定）について触れられています。これは、変更前後の平均値の間に許容される最大の差を設定するものです。これは統計的なパラメータではなく、臨床知識や科学的知識に基づいて決定されます。もう1つは品質範囲（Quality Ranges）で、これも安全性や有効性に悪影響を及ぼさない範囲を臨床的・科学的知識に基づいて設定するものです。これらは異なるアプローチですが、どちらも統計的手法を必要とします。その統計的手法は、スポンサーが自社のツールボックスに基づいて決定し、FDAに対して正当性を説明しなければなりません。
ケイティ、ご質問いただいた件については以上です。
ケイティ・スピンク： 素晴らしい、タルさんありがとうございます。
ケイティ・スピンク： ドン、次はあなたからコメントをいただけますか。ARMのワーキンググループの一員として、このガイダンスについて意見を述べられていたと存じます。タルが先ほど述べた内容に付け加えることはありますか？
ドナルド・フィンク： そうですね、タルの評価は重要な要素を的確に捉えていると思います。ARMのワーキンググループには60〜70名以上が参加しており、関心領域全体を幅広く代表していました。いくつかのコメントに加え、皆が注目している一文があるのですが、それは「製造工程の変更が、全体的な収率や効率、製品品質を向上させるものであることは理解している」という点です。しかし、同じ文章の中で「もし改善しすぎて製品が良くなりすぎた場合、それは別の製品とみなされる可能性がある」とも述べられています。これには皆が困惑しています。「では、なぜイノベーションを起こすのか？」「なぜ製造工程を改善して、結果として新しい製品になってしまい、また最初からやり直さなければならないようなリスクを冒すのか？」という疑問が生じるからです。この点には懸念があります。また、分析を行うために、開発履歴のどの部分から十分なデータを抽出できるのかという点も課題です。議論を聞いていて感じたのは、
少し認識のズレがあるということです。比較可能性（comparability）という言葉が最初に出てきた頃は「高度に類似（highly similar）」という用語が使われていました。しかし、現在ではこの言葉はほとんど使われなくなり、代わりに「同等性試験（equivalents testing）」が求められています。統計的手法を用いた比較可能性の妥当性を証明したい場合、特に希少疾患の分野で被験者数が限られ、製造プロセスが急速に進化している状況では、統計的に有意で価値のあるパッケージを作成するためのツールや能力が不足していると、業界全体が認識しているはずです。これも懸念点の一つです。タルも触れていましたが、これは強制的な規定ではなく、あくまで機会を提供するガイダンスです。
ただし、公平を期すために言えば、ガイダンスでは「単なる数字合わせ以上のものが必要になる可能性がある」という点も強調すべきです。実際にその点には言及されていますが、裏付けとして臨床データや非臨床データ、あるいは追加の臨床データが必要になるかもしれません。78件以上のコメントが寄せられたため、評価は非常に膨大なものとなりましたが、私からの補足は以上です。
ケイティ・スピンク： ありがとうございます。視聴者から質問が来ています。「2標本片側検定の手順を用いる場合、その統計的アプローチを適用するために、どの程度の範囲（リミット）を設定すべきかという目安が必要になります。フェーズ1の段階で、科学的根拠に基づいた広範な推定値から開始し、データが集まるにつれてその推定値を修正していくことは許容されるのでしょうか？」この点について、タル、コメントをお願いします。
タル・サルツ： ええ、基本的には可能だと思います。ただ、詳細は重要です。「広範」とは具体的に何を指すのか、という点は審査上の論点になるでしょう。もちろん、フェーズ1の段階で製品知識や臨床知識が完璧であることを期待しているわけではありません。まだ十分な臨床データが集まっていないのですから。ですから、手元にあるツールを使い、なぜその同等性範囲を設定したのかという正当性をFDAに説明することに時間を割くことが、プラスに働くはずです。逆に、根拠の説明もなく単に数字だけが提示されている申請は、非常に不十分であり、FDAとの間で何度もやり取りが発生する原因となります。
ケイティ・スピンク： ありがとうございます。次のトピックに移る前に、比較可能性についてパネリストから他にコメントはありますか？
ヒース・コーツ： ケイティ、比較可能性に関するロジスティクス面から一点だけ補足します。視聴者の皆さんに改めてお伝えしたいのは、製品の製造プロセスや分析用のアッセイが成熟するにつれ、可能であれば初期の製造バッチからサンプルを保管しておくべきだということです。製造プロセスやアッセイが変更された場合、その保管サンプルがあれば、より直接的な比較可能性を示すことができるからです。
ケイティ・スピンク： ヒース、ありがとうございます。
Vertex社のEXSLに関する諮問委員会（AdCom）についての議論
ケイティ・スピンク： 登録者の皆様から非常に注目されていたもう一つのトピックは、EXSLの諮問委員会（AdCom）の結果から得られた重要な教訓です。ブレントが先ほど簡単に触れてくれましたが、私たちが一緒に視聴していた際、AdComでは非常に活発な議論が行われていました。パネリストの皆さんも多くの意見をお持ちだと思います。まずはブレント、先ほどのコメントを少し詳しく説明していただけますか。その後、他のパネリストの皆さんにも意見を伺いたいと思います。
ブレント・モース： パネルディスカッションでは、適切なバランスとは何か、つまりどこまで試験を行うべきかという点が議論されました。スポンサーに対し、網羅的な試験や、より多くの被験者数、あるいは患者向けに意図された医薬品の試験を求め、より綿密な追跡調査をすべきかどうかについて、パネリスト間でも意見が分かれました。結局のところ、その情報から何が得られるのかという点が重要になります。
また、そのアプローチがどれほど現実的かという問題もあります。例えば、すべてのサンプルに対して全ゲノムシーケンスを行うことは可能かもしれませんが、どの程度の深度で解析すべきか、費用はどれくらいかかるのかという懸念が生じます。意味のある解析に必要な深度で行うと、非現実的で時間がかかり、費用対効果も悪くなる可能性があります。また、今後の開発者が考えるべき点として、自身の編集戦略やアプローチが、試験サンプル数の正当化にどう適合するかということがあります。先ほど述べたように、使用するガイドがVertex社のものほどクリーンでない場合、評価すべきオフターゲットの種類も異なるかもしれません。結局のところ、細部にこそ課題が潜んでいます。使用する試薬の純度や不純物プロファイルがオフターゲット評価にどう影響するかを考慮し、段階的に進めていく必要があります。検討すべき詳細は山積みです。
ドナルド・フィンク： ヘイ、ブレント、ドナルドです。私は遺伝子工学の専門家ではないので、その点はあなたの専門知識に委ねますが、今回の枠組みは非常に優れていると感じました。3段階のアプローチという考え方です。ケースごとにデータは異なりますが、インシリコ（コンピュータ上）で開始し、特定し、検証するという流れです。これはゲノム編集分野の誰もが、FDAの考え方を理解するためのガイドとして活用できる素晴らしいアプローチだと思います。あなたはどう思いますか？適切だと感じましたか？
ブレント・モース： ええ、同意します。彼らは議論の構成において素晴らしい仕事をしたと思います。彼らのケースでは数値がそれほど重要ではないように見えるかもしれませんが、提示された内容と追加解析によって得られる可能性を精査すれば、彼らの主張は的を射ています。追加の試験を行っても、それ以上の大きなメリットはほとんどないでしょう。その点は正しいと思います。
ドナルド・フィンク： その主張は正しいですね。発生率が非常に低いため、仮に発生したとしても、1件を見つけるために数千人の患者を対象にする必要があります。ですから、納得できる話でした。
FDAの人員配置と業務負荷の課題
ケイティ・スピンク： もう一つ、非常にタイムリーなトピックとして、キムの冒頭のコメントや、ヒースのコメントでも触れられた点があります。私たちDark Horseは、クライアントの代理としてFDAとやり取りする中で、当局の業務負荷制限に起因する課題を確実に目の当たりにしています。キム、人員配置について言及されていましたが、改善の兆しは見えているのでしょうか。また、FDAの人員配置が、審査や査察関連のトピックにおいて、クライアントが日々直面する状況にどのような影響を与えていると感じますか？
キム・ベントン： ステークホルダーから当局に強く伝えられ、私たちも会議のたびに耳にする点が2つあります。一つは、ステークホルダーが「書面回答のみの会議」を好まないという点です。これが減少しているのかどうか。また、昨年から正式なPDUFA会議となったINTERACT会議について、その承認率は変化しているのでしょうか？現時点で把握できていますか？
さらに、会議後にFDAの書面回答や会議での回答が理解できない場合、FDAに真意を問うことができる「回答の明確化を求める新手続き」が、ステークホルダーにどのように活用されているかも気になります。もし回答が「X」だった場合、本当にその意味なのかを確認できるわけです。この点について、パネルの皆さんがどう見ているか伺いたいです。
ケビン・ウィットルシー： ケビン、前臨床分野の専門家として、この件について主導していただけますか？ええ、キム、ありがとうございます。おっしゃる通り、INTERACT会議の頻度についてコメントできるほどのデータはまだ揃っていないと思います。会議の申請が承認されるのは全体の約3分の1程度ですが、今後それが変化するかどうかはまだ分かりません。しかし、非常に心強いことに、COVID-19期間中はすべて書面回答のみだった前臨床試験（pre-IND）のZoomや電話会議が復活しつつあります。最近では、クライアントが実際にpre-IND会議を行えるケースも増えており、これは非常に価値があります。事前の書面回答は非常に限定的で閉鎖的なトーンに感じられることが多いですが、実際に当局と会話ができれば、より多くのニュアンスを理解し、「もしこうすれば、このアプローチは実現可能か？」といった議論ができるため、スポンサーにとってより良い結果につながることが多いからです。IND申請に向けたプログラムにおいて、pre-INDの電話会議が復活したことは、スポンサーにとって大きな利益になるはずです。
ケイティ・スピンク： ありがとうございます、ケビン。ヒース、DMPQ（医薬品製造品質管理）の側面からコメントをいただけますか？
ヒース・コーツ： もちろん。私の視点から言えば、私が離れてからの4年間、DMPQの同僚たちは依然として過酷な業務に追われています。パンデミック中に殺到したEUA（緊急使用許可）申請の対応から、まだ完全に回復しきれていない状況です。
DMPQでは、経験豊富で非常に優秀な審査官やレビュー担当者が何人も退職していると聞いています。さらに、OTPやDMPQがサポートする他のオフィスといった内部顧客のニーズに応えるための組織再編も重なりました。現在、DMPQには3つの部門がありますが、チームリーダーや部門長を務める人材は、かつては経験豊富な審査官でした。そのため、彼らにとって新しいスタッフを育成することは大きな課題となっています。現在、欠員も多数あるようです。結局のところ、彼らはリソースが非常に逼迫しており、以前のように経験と余裕を持って、申請に対する徹底的なコンプライアンス調査に時間を割くことが難しくなっているのだと思います。
ケイティ・スピンク： わかりました、素晴らしいですね。
サレプタ社の迅速承認と検証試験の失敗
ケイティ・スピンク： 残り5分となりましたが、どうしても触れておきたいトピックがもう一つあります。ニュースでも大きく取り上げられていますから。サレプタ社の製品については、5月に諮問委員会（AdCom）があり、6月に承認されました。そして先ほど触れられた通り、最近、検証試験が主要評価項目を達成できなかったという発表がありました。
パネリストの皆さんに、この件が業界にどのような影響を与える可能性があるか、ELEVIDYSが市場から撤退する可能性はあるのか、FDAは今後、迅速承認に対してより慎重になるのか、その他どのような洞察でも構いませんので、コメントをいただければと思います。
ドナルド・フィンク： どこから話すべきでしょうか。2点ほど挙げさせていただきます。まず、これが迅速承認を取り消す根拠になるとは思いません。最悪のケースでも、別の検証試験を行うことになるだけでしょう。しかし、ここからが厄介な問題です。これは諮問委員会でも言及されていましたが、現在進行中で順調に登録が進んでいる検証試験を完了させ、データを提供することさえ懸念されていました。ですから、「もう一度検証試験をやり直す」と言っても、私が見る限り、そのスケジュールは全く見えません。同じ領域で製品を投入しようと競合する製品も存在します。
少し突飛な考えかもしれませんが、検証試験の失敗以外に、承認を取り消す別の説得力のある理由は何でしょうか。もし、完全承認に移行することなく、この迅速承認を無期限に継続させた場合、同じ患者層を奪い合う他の革新的な企業による開発が阻害される可能性があります。「すでに承認された製品があるなら、そちらがいい。治験には参加したくない」という状況になれば、彼らは競争できません。これは、迅速承認の再考を促すための、いわば裏口からの圧力になるかもしれません。しかし、すぐに状況が変わるとは思えません。
キム・ベントン： ええ、私もまだ何の兆候も見ていませんし、コメントも聞いていません。サレプタ社の試験に関するプレスリリースの後、マークス博士が話した内容の引用は見たと思いますが、希少疾患に対する迅速承認の活用を強く支持するという姿勢に変わりはないようです。また、サレプタ社のプレスリリースにある内容をどう解釈すべきか、少し迷う部分もあります。彼らは申請したのでしょうか？彼らは、副次評価項目でポジティブなシグナルが見られたというデータに基づき、対象年齢の拡大や完全承認を求めて申請する意向を示していました。
プレスリリースで見た限りでは、いくつかの評価項目でわずかな改善が見られた程度でしたが、それが全データではありません。対象年齢の拡大であれ完全承認であれ、彼らは有効性に関する補足資料を提出する必要があります。それがすでに行われたのかどうかは分かりません。もし提出されれば優先審査の対象となり、6ヶ月の審査期間になるはずです。ですから、もし申請されていればプレスリリースが出るはずですし、そうなれば明確になるでしょう。残念ながら、他の製品の迅速承認がどうなるかについては、今後を見守るしかありません。しかし、ピーター・マークス氏の多くの発言を考慮すると、今回の件が細胞・遺伝子治療における迅速承認を妨げることにはならないと考えています。
ドナルド・フィンク： この話題を終える前に、キムに一つ聞きたいことがあります。正直なところ、検証試験が失敗する可能性があると分かっていた状況で、FDAが「次に何が起こり得るか」という声明を数日以内に出さなかったことに驚きました。真空状態が続いているように見えますし、何か一言あってもよかったのではないでしょうか。内部での経験から見て、この対応は驚きでしたか？
キム・ベントン： いいえ、声明が出るとは予想していませんでした。他の声明も出ていないと思います。なぜなら、FDAが迅速承認の取り消しに向けて動く場合、スポンサーへの通知や聴聞会といった正式なプロセスを経る必要があるからです。それ以外のスポンサーとの議論について、FDAがコメントすることはありません。ですから、驚きはしませんでした。
閉会の辞
ケイティ・スピンク： はい、素晴らしい議論でした。時間が来てしまいましたので、締めくくりをオリにお願いしたいと思います。パネリストの皆さん、非常に思慮深く洞察に満ちた議論をありがとうございました。私自身、多くのことを学ばせていただきました。
オリバー・ボール： ケイティ、そしてパネリストの皆さん、ありがとうございました。非常に興味深い内容でした。もし聴講者の皆様の中で、さらに詳しく議論したいトピックがあれば、いつでも個別にご相談に応じます。念のためお伝えしますが、本ウェビナーはオンデマンドで視聴可能です。本日参加できなかった同僚の方がいらっしゃいましたら、ウェビナー終了後に配信されるメール、または弊社ウェブサイトからアクセス方法をご確認いただけます。
また、来月12月13日に開催されるマネージングパートナーによるウェビナーについても、改めてお知らせいたします。これが「Young Bronze Excellence」シリーズの次回セッションとなります。本日はご参加いただき誠にありがとうございました。また次回お会いできることを楽しみにしています。
ドナルド・フィンク： ありがとう、オリ。
ヒース・コーツ： ありがとう。
パネリスト一同： ありがとうございました。