July 19, 2024
ホスト： オリバー・ボール（Dark Horse社 ビジネス開発ディレクター）
登壇者：
開会の挨拶
オリバー・ボール： それでは始めます。皆様、ようこそお越しくださいました。参加者が揃うまで少し待ちますので、時間通りにご参加いただいた皆様、ありがとうございます。
Dark Horseのウェビナーに初めて参加される方もいらっしゃるかと思います。「Unbridled Excellence」ウェビナーシリーズへようこそ。本シリーズのホストを務めます、Dark Horseでビジネス開発ディレクターをしておりますオリバー・ボールです。
この取り組みは、私たちが細胞・遺伝子治療の分野で10年以上にわたり蓄積してきた経験を共有するために立ち上げました。この期間、業界のあらゆる製品モダリティや開発段階において、400社以上のクライアントを支援してきました。本日のウェビナーは、以前のウェビナー登録時に皆様からリクエストを多くいただいていたテーマであり、私自身も非常に楽しみにしています。
これはDark Horseとしても、日頃から多くの時間を割いて検討・取り組んでいるテーマです。皆様にとって興味深く、有益な時間になれば幸いです。
IND（治験薬申請）の作成は、多大な労力と集中力を要する非常に重要な取り組みです。実際、多くの方が外部委託を選択されています。Dark Horseでは、ここ数年で40件以上のIND申請に携わる機会をいただいてきました。
クライアントが作成したドラフトのレビューから、IND全体の執筆代行、あるいはその両方の組み合わせまで、幅広く対応しています。
私たちはIND作成のために「Centuri」という独自のツール群を社内で開発しており、ウェンディとサラから後ほど簡単に触れさせていただきますが、これによって非常に効率的な作業が可能になっています。
また、元FDA審査官の監督下でテクニカルライターが執筆を行うことで、非常に質の高いコンテンツを作成しています。
本日は宣伝に時間を割くつもりはありません。皆様自身のIND作成プロセスに役立つ、価値あるヒントやコツを共有することに重点を置きます。
もし自社で作成される場合は、ぜひ参考にしてください。なお、プレゼンテーション中に質問や疑問がございましたら、Zoomのチャットボックスからお気軽にお送りください。セッションの最後にウェンディとサラが回答いたします。
他のウェビナーと同様、本日の内容もオンデマンドでご覧いただけます。後日、弊社ウェブサイトにてオンデマンド配信のコンテンツを公開いたしますので、ぜひご活用ください。
それでは早速、ウェンディとサラにバトンタッチして、自己紹介とプレゼンテーションを始めさせていただきます。
登壇者紹介
ウェンディ・リャン： 本日はご参加いただきありがとうございます。本ウェビナーでは、細胞・遺伝子治療におけるIND（治験薬申請）の効率的な作成に向けたヒントやコツを、特に初回となるFIH（ファースト・イン・ヒューマン）IND申請に焦点を当てて解説します。
それでは、本日のプレゼンターを紹介します。サラ、自己紹介をお願いします。
サラ・ミルズ： 皆さん、こんにちは。サラ・ミルズと申します。Dark Horseのシニアプリンシパル兼セルセラピーCMC部門の責任者を務めています。入社して8年近くになり、細胞・遺伝子治療のCMC業務には14年以上携わってきました。本日は皆さんとご一緒できて光栄です。
ウェンディ・リャン： 皆さん、こんにちは。ウェンディです。DHCのシニアコンサルタントを務めています。2021年に入社して以来、複数のINDを含むクライアントの規制当局への申請業務に数多く携わってきました。
本題に入る前に一点お伝えしておきたいのですが、今回お話しする内容はIND作成のほんの一部に過ぎません。時間の都合上、細胞・遺伝子治療のIND作成プロセスをステップバイステップで網羅することはできませんので、あらかじめご了承ください。
しかし、本ウェビナーを通じて、細胞・遺伝子治療のINDを成功させるための重要な要素について、より深くご理解いただけることを願っています。
Dark Horseの経験概要
サラ・ミルズ： それでは、Dark Horseが持つ経験の幅と深さについて少しお話しします。これこそが、今回のようなウェビナーを開催できる理由でもあります。先ほどオリバーから紹介があった通り、私たちはこれまでに40件以上のIND作成を支援してきました。この数字は常に更新されており、画面に表示されている図は、過去3年間で私たちが手掛けた規制当局への申請支援やコラボレーションの実績を示しています。
これは、10年以上にわたり世界中のクライアントとあらゆる開発段階で協力してきた経験に基づいています。「Centauri」と名付けたサービスを通じて、コスト、スケジュール、リソースの効率を最適化・最大化しつつ、Dark Horseが誇る質の高い専門知識を提供しています。
もしIND作成について詳しくお聞きになりたい場合は、Centauriの枠組みで対応させていただきます。このサービスでは、独自のカスタムテンプレートを活用することで、過去10年間にわたる組織の豊富な経験を反映させながら、コストを抑えた効率的な文書作成を実現しています。
Centauriについては以上です。本日ご紹介する知見を活かし、クライアントを支援するためのシステムやツールを構築しています。ウェンディ、ありがとうございます。
本日のアジェンダ
ウェンディ・リャン： 本日のアジェンダに移ります。まずはIND（治験薬申請）とは何か、そしてIND申請における重要な概念について解説します。
次に、INDのドラフト作成前に推奨される事前準備、続いてモジュール別および一般的な執筆の推奨事項について説明します。
その後、申請プロセス、情報照会、およびINDの承認（クリアランス）について解説します。
最後に、IND承認後の想定される活動についてお話しします。
プレゼンテーションの最後に質疑応答の時間を設けています。質問が浮かびましたら、チャット欄に随時ご記入ください。
INDとは何か？
Wendy Liang: 法的な観点から説明すると、INDが承認されることで、治験薬を州境を越えて輸送することが可能になります。これは通常、製造施設から患者のもとへ薬剤を届けるために必要となります。実務的な観点では、INDは未承認薬を用いて臨床試験を実施する意図を示すものです。
IND執筆における重要な概念
Wendy Liang: IND執筆の重要な概念として、CTD（コモン・テクニカル・ドキュメント）形式があります。CTD形式は、新薬申請資料を作成するための国際的に合意されたフォーマットであり、米国、EU、日本、カナダ、スイスなど、世界各国の規制当局で採用されています。
CTD形式は5つのモジュールで構成されています。米国INDのモジュール1には、申請書、カバーレター、委任状、IND前相談資料、指定申請、治験薬概要書（IB）などの行政情報や処方情報が含まれます。
モジュール2は、非臨床データ、品質データ、臨床データの要約に充てられます。
モジュール3は、薬剤に関する品質情報に焦点を当てています。これには、薬剤の製造および試験に関する情報が含まれます。
モジュール4は、非臨床試験報告書およびデータセットを格納する場所です。
そしてモジュール5には、臨床プロトコル、インフォームド・コンセント文書、および入手可能な場合は治験責任医師の情報など、臨床情報が含まれます。
電子申請
Wendy Liang: かつて、INDは紙媒体やCD-ROMで提出されていました。スポンサー側とFDA審査官側の双方で元Dark Horseチームメンバーだったスタッフが、2008年にFDAへ提出されたGeron社のOPC1のIND申請時の経験をよく話してくれます。
当時、INDの紙資料が7部ほど、複数のトラックに分かれてFDAに届けられたそうです。
2017年より、CBERは申請書類を電子コモン・テクニカル・ドキュメント（eCTD）形式で提出することを義務付けています。
FDAへこの電子文書を提出するためのプラットフォームは、Electronic Submissions Gateway（ESG）と呼ばれています。
注意点として、細胞・遺伝子治療のINDを提出する前に、CBERからIND番号を取得する必要があります。
CDERへの申請とは異なり、CBERへの申請において、プレIND番号はIND番号とはみなされません。
パブリッシングプロセス
ウェンディ・リャン： IND作成における最後の重要な概念は、パブリッシングという前提です。電子申請ゲートウェイを通じてINDを提出するために、パブリッシャーと連携して準備を進めるのが一般的です。
パブリッシャーは、FDAの電子申請ゲートウェイで自動的に却下されないようバリデーションチェックを行うなど、申請を確実に成功させるためのバックエンド業務を担います。
また、IND作成を迅速化するためのフォーマットツールバーやINDテンプレートを提供しているパブリッシャーもあります。
DHCでは、クライアントに代わって提出する申請についてはOmnishaと連携しています。ただし、クライアントがすでに提携しているパブリッシャーがある場合は、そちらと協力することも可能です。
右側に、パブリッシャーがINDの内容をeCTD形式で準備・整理する例を示します。通常、パブリッシャーが作成した成果物は、FDAへの提出前にクライアントによる承認が必要となります。
事前準備の推奨事項
ウェンディ・リャン： 次のスライドでは、IND作成を開始する前に執筆者が行っておくべき事前準備についていくつか推奨事項を挙げます。
資料の収集
ウェンディ・リャン： 最初にお話しする事前準備は、資料の収集です。ここに挙げるのはIND作成に必要なすべての文書ではありませんが、重要なサンプルとなります。
製造SOPなどは、プロセス記述書がまだない場合に、その作成を助ける資料となります。
分析証明書、原産地証明書、バッチデータ、安定性試験計画書なども、INDに含める必要があります。
試験法の適格性評価、検証、バリデーション報告書は必ずしもINDに添付する必要はありませんが、これらの情報はINDの該当セクションで適切に説明されていなければなりません。
INDには、原材料、人員の製品ワークフロー、洗浄手順、分離手順といった施設に関する情報も記載することが重要です。
非臨床試験報告書はINDのモジュール4に提出し、モジュール2で要約する必要があります。多くのお客様において、INDの作成開始時点で非臨床試験が進行中であるケースも珍しくありません。そのため、試験完了までの戦略とスケジュールを把握し、それに応じて提出計画を立てることが重要です。
最後に、臨床プロトコルがまだ用意できていない場合でも、臨床プロトコルの概要があれば、臨床概要や治験実施計画書などのセクションの草案を作成し始めるのに役立ちます。
言語と書式の統一
Wendy Liang： 事前準備として推奨する2つ目の活動は、言語と書式の統一です。通常、INDの作成には複数の担当者が関わるため、提出書類全体で統一感のある表現になるよう調整しておく必要があります。
執筆チームには、執筆を開始する前に集まり、用語や製品説明、さらには書式設定といった項目について認識を合わせておくことを推奨します。
こうした事前のすり合わせは、執筆開始後の修正作業を最小限に抑えるだけでなく、FDAによる審査プロセスを円滑に進める上でも役立ちます。
右下のボックスには、審査担当者が製品を理解しやすくするために、提出書類全体を通して使用を検討すべき定型文の例を記載しています。
原薬と製剤の定義
Wendy Liang： チームへの最後のアドバイスとして、IND作成にあたっては「原薬（Drug Substance）」と「製剤（Drug Product）」の定義を明確にしておくことを推奨します。
一般的に、原薬とは製品の有効成分を指し、製剤とは原薬と添加剤を含む最終的な投与形態を指します。
この区別が重要な理由は、原薬と製剤の製造、試験、管理に関する記述が、INDのモジュール3においてそれぞれ別のセクションに分けられているためです。
原薬と製剤の従来の定義は、細胞治療の製造にはうまく当てはまらないことが多くあります。原薬と製剤の境界線が、実質的に人為的なものになってしまうケースも少なくありません。
例えば、左側に示したプロセスの場合、図のように収穫工程の前、あるいは製剤化工程の前のいずれかに原薬と製剤の境界線を引くことができます。
どちらが間違いということはありません。重要なのは、チーム内で認識を統一し、IND全体を通して一貫性を保つことです。
以上がIND作成に向けた事前準備の推奨事項です。続いて、各モジュール別の推奨事項に移ります。
モジュール別の推奨事項
モジュール1に関する推奨事項
ウェンディ・リャン： モジュール1には、管理情報および処方情報が含まれます。このモジュールに関する推奨事項として、IND（治験薬新薬申請）の初回提出時に、ファストトラック指定の申請を検討することをお勧めします。
ファストトラック指定を受けると、FDAとの頻繁な会議や連絡が可能になるほか、迅速承認や優先審査の対象となり、将来的なBLA（生物学的製剤承認申請）におけるローリングレビュー（逐次審査）も利用できるといったメリットがあります。
ファストトラック指定の申請は臨床開発期間中いつでも可能ですが、可能な限りINDの初回提出時に併せて行うことを推奨しています。
元NIHの臨床医であり、FDAの臨床審査官も務めた弊社の同僚クリステン・ベアードは、ファストトラック指定の申請は開発の初期段階で行うのが最善であると、クライアントに繰り返し助言しています。
ファストトラック指定の申請に臨床データは必須ではなく、むしろ臨床データは諸刃の剣となり得ます。データが蓄積されるほど、その一部が全体の申請パッケージの信頼性を損なう結果を招くリスクも高まるからです。
モジュール2に関する推奨事項
ウェンディ・リャン： モジュール2には、CMC（化学・製造・品質管理）、非臨床、および臨床データの要約が含まれます。ここでは、どの要約を含めるべきか、また初回提出時に必須ではないものはどれかについて解説します。
INDのモジュール2を構成するすべての要約が初回提出時に必須というわけではないため、それらを含めるべきかどうかという点が議論になります。特に品質に関する全体要約（QOS）についてはよく話題に上ります。
DHCでは、初回提出時に品質に関する全体要約を含めることを推奨しています。これにより、CMC以外の審査官が他のセクションを審査する際に、全体像を把握するための参考資料として役立つためです。
とはいえ、初回提出時にこれを含めなかったとしても、問題になることはありません。
初回ヒト投与（FIH）のIND申請の場合、提出すべき臨床データは存在しないため、セクション2.7を含める必要はありません。
ただし、別のINDなどから得られた治験薬に関連する臨床データがある場合は、その情報をセクション2.7に含めることができます。
以上でモジュール2に関する推奨事項を終わります。ご質問があればチャット欄にご記入ください。続いてモジュール3に移ります。
モジュール3に関する推奨事項
ウェンディ・リャン： モジュール3に関する最初の推奨事項は、INDにおいて製造プロセスや分析方法を記述する際、過度な詳細情報を記載しないことです。
このスライドでは、推奨される詳細レベルの例と、詳細すぎると判断される例をいくつか挙げています。
適切なバランスを保つことが重要です。情報が少なすぎると不適切とみなされ、FDAから情報照会（IR）を受ける可能性があります。
一般的に、インキュベーション時間、ベクターのMOI、播種密度といった項目は記載が重要ですが、インキュベーターのCO2濃度などは通常それほど重要ではありません。
ただし、標準的ではないCO2濃度を使用しており、それが製品メーカーにとって重要な意味を持つ場合は、その情報を記載することを検討してください。
繰り返しになりますが、これらはすべてケースバイケースです。しかし、全体的な目標は、ファイルに対する不要な修正を減らすことにあります。
分析手法の記述において推奨される詳細レベルの例をもう一つ挙げます。
この例では、分析試験に使用する材料のメーカー名やカタログ番号を記載することは推奨していません。
これらの材料は、開発の過程で手法に影響を与えることなく変更される可能性があるためです。
この推奨事項の唯一の例外は、フローサイトメトリー用試薬です。FDAは通常、これらのカタログ番号を求めています。
プロセスフロー図
ウェンディ・リャン： モジュール3に関する次の推奨事項は、プロセス記述にプロセスフロー図を併記することです。プロセスフロー図は、製造プロセスを構成する単位操作、プロセスの所要時間、主要な材料や機器、各ステップで実施される分析試験などの情報が含まれているため、審査担当者が製造プロセスを把握する上で役立つツールとなります。
プロセスフロー図は、可能な限り1〜2ページ以内に収めることを推奨します。
スライドの右側は、DHCがシミュレーションプロセスと架空の医薬品を用いてプロセスを体系化した例です。
一例として、私たちはクライアントに代わってこの形式で多くのプロセスフロー図を提出してきました。FDAを含む世界の保健当局が、この形式を有用であると評価していることを私たちは知っています。
材料の管理セクション
ウェンディ・リャン： INDの材料管理セクションは、細胞・遺伝子治療薬のINDにおいて、一般的に非常にボリュームの大きいセクションです。ここは、製造プロセスで使用されるすべての材料を記述するセクションです。
ヒトまたは動物由来の材料については、原材料が適切に調達および試験されていることを裏付ける情報や文書がFDAによって確認されます。
さらにFDAは、スポンサーに対し、ヒトまたは動物由来成分について二次および三次レベルまで評価することをますます強く求めています。
ヒトまたは動物由来材料の調達や試験に不備がある場合、スポンサーはその不備をどのように解消するかを説明する必要があります。
通常、これはメーカーの試験だけでは不十分であるため、スポンサーが追加試験を実施することを意味します。
FDAは今年4月、細胞・遺伝子治療薬の製造におけるヒトおよび動物由来原料に関する最新の考え方を公表しました。
DHCのコンサルタントであるブレイクと、本ウェビナーの共同ホストを務めるサラが、このガイダンス案に関するレビューと解説を執筆しました。詳細はDHCのウェブサイトでご覧いただけます。
医薬品の構成成分によって、「原料の管理」セクションの内容は異なります。このスライドでは、医薬品の構成が「原料の管理」セクションの見出しにどのような影響を与えるかの例を示しています。例えば、医薬品がレンチウイルスベクターやアデノ随伴ウイルスベクターである場合、あるいはLVやAAVを使用する場合は、プロデューサー細胞株、プラスミド、およびウイルスベクター製造用原材料の由来、製造、試験に関する情報を含める必要があります。
医薬品がiPSC由来である場合は、ドナーの適格性、ドナー材料の判定パッケージについて記述し、さらにドナー材料から製造された各種細胞バンクの由来、製造、試験についても記述する必要があります。
出発原料の由来が適切に記述されたら、次に医薬品原薬の製造に使用される原材料の記述に移ります。
自己白血球アフェレーシス由来の治療法の場合、医薬品の製造に使用される原材料を記述する前に、白血球アフェレーシスの採取、試験、輸送などについて記述する必要があります。
デバイスコンポーネント
ウェンディ・リャン： 製品にデバイスコンポーネントが含まれる場合、この情報は通常INDのセクション3.2.Rに記載します。デバイスの例としては、ポケットフォーマーや医薬品導入器などのカスタム手術用ツールが挙げられます。
このスライドの右側は、INDのセクション3.2.Rで記述されるデリバリーデバイスの目次例です。
モジュール3および本日の内容についてご質問がある場合は、チャット欄にご記入ください。続いてモジュール4について説明します。
モジュール4に関する推奨事項
ウェンディ・リャン： モジュール4については、本日1点だけ推奨事項を共有します。これは、医薬品を裏付けるすべての非臨床試験報告書をINDのどこに含めるべきかという点です。
特定の種類の非臨床報告書については、試験結果をSEND形式で含める必要があります。
SENDとは「Standard for Exchange of Non-clinical Data（非臨床データ交換標準）」の略です。これは、FDAの審査のために非臨床データを整理するための標準化された形式です。
単回投与毒性試験、反復投与毒性試験、およびがん原性試験の非臨床報告書には、最終報告書と併せてSENDデータセットの提出が求められます。
ただし、試験が2023年3月16日より前に開始された場合は、SENDデータセットの提出は任意となります。
SENDデータセットは、完了した非臨床試験から遡及的に生成することも可能です。しかし、スポンサーの皆様には、試験開始前、理想的にはCROと早期に協議し、SEND形式での結果が必要であることを伝えて、計画を立ててもらうよう助言しています。
本日SENDデータセットの要件について取り上げた理由は、SENDデータセットが必要な試験であるにもかかわらず提出物に含まれていない場合、電子申請ゲートウェイによって申請が自動的に却下されてしまうためです。
パブリッシャーと連携している場合、提出前にバリデーションチェックで不備が指摘されるため、提出前にあらかじめ問題点を把握することができます。
IND作成に関する一般的な推奨事項
ウェンディ・リャン： 次のスライドでは、INDの提出、情報照会、およびIND承認後の流れについて説明する前に、IND作成に関する一般的な推奨事項をいくつか紹介します。
リスクレジスター
ウェンディ・リャン： IND作成における推奨ベストプラクティスの一つは、リスクレジスターを維持することです。つまり、申請の臨床保留（クリニカルホールド）につながる可能性のあるギャップを記録しておくということです。
臨床保留のリスクが高いギャップの例として、ウシ由来原材料の原産地証明書の欠如が挙げられます。
臨床保留のリスクが中程度のギャップの例としては、IND承認に向けた試験と臨床用製造試験の間で、用量決定のための分析法を変更することが挙げられます。例えば、CAR陽性率を評価するフローサイトメトリーアッセイなどがこれに該当します。
最後に、臨床保留を引き起こすリスクが低いギャップの例としては、ベクター放出試験のための生物学的力価試験がINDに記載されていないことが挙げられます。
推奨事項と注意点
ウェンディ・リャン： 最後に、推奨事項と注意点のリストをまとめます。まず、推奨事項（Do's）は以下の通りです。
セクション間で情報に矛盾がないことを確認することをお勧めします。これは事前準備の一環として議論しますが、提出前にも改めて確認すべき事項です。
注意点（Don'ts）としては、前述の通り、過度な詳細を記載しないことです。十分な情報を提供しつつ、些細な変更のたびにINDを更新し続けなければならないような事態を避けるため、適切なバランスを保つよう努めてください。
ウェビナーの冒頭で触れた通り、DHCはCentauriの下でINDテンプレートを構築しました。これには、FDAがこれまで何度も確認し、我々も成功を収めてきた、一貫性のある構成方法といったベストプラクティスがすべて盛り込まれています。
以上でIND作成に関する推奨事項は終了です。続いて、IND情報照会への対応およびIND承認後の対応について説明します。
IND申請プロセス
申請のタイミング
Wendy Liang: INDの申請準備が整いましたら、月曜日、火曜日、または水曜日に提出することをお勧めします。
これは、FDAが新規IND申請を審査する期間が例外なく30日間と定められているためです。
木曜日や金曜日に申請した場合、FDAの審査期限が土曜日や日曜日に当たってしまいます。
FDAの審査期限が週末に重なる場合、FDAは期限直前の営業日までに審査を完了させる必要があります。これにより審査期間が短縮されてしまうため、月曜から水曜の提出は当局への配慮となりますが、必須ではありません。
情報照会
Wendy Liang: FDAの30日間の審査期間中、情報照会（IR）が行われることがあります。通常、貴社の規制担当窓口へメールで連絡があり、INDの規制プロジェクトマネージャー（RPM）から送られてきます。
回答期限は通常48時間以内です。
一部の照会事項は「ホールド項目」として指定されます。これは、コメントや質問に対して適切に対応するまで、INDの進行が許可されないことを意味します。
「非ホールド項目」として指定される照会事項もあります。これらはIND承認後、通常はライセンス取得前までに対応すれば問題ありません。
IND情報照会への回答は、メール、または電子申請ゲートウェイ（ESG）を通じて提出してください。
RPMから最初に連絡があった際、回答方法の指定がなかった場合は、確認のためにこちらから問い合わせることをお勧めします。通常はメールでの回答が最もスムーズですので、RPMの了承が得られるようであれば、その方法をとるのが良いでしょう。
よくある情報提供依頼
ウェンディ・リャン： このスライドでは、IND審査期間中にスポンサーが受領する可能性のある、よくある情報提供依頼の例を挙げています。
CMC（化学・製造・品質管理）に関して、FDAはヒトや動物由来の原料に注目し、その安全性を裏付ける十分な情報や文書が揃っているかを確認することがよくあります。
また、医薬品の出荷規格について、さらなる説明や正当性の根拠を求められることもよくあります。
臨床に関する情報提供依頼では、用量漸増計画や組み入れ・除外基準の修正をFDAから求められることは珍しくありません。
非臨床に関する情報提供依頼では、非臨床試験に使用した医薬品と、IND承認後に製造を予定している医薬品の代表性について、追加情報を求められることが一般的です。
これは通常、非臨床試験で使用した医薬品が、治験用に製造を予定しているものと同一であるか、あるいは代表性があるかという点が、IND申請書類の中で十分に明確でない場合に発生します。
情報提供依頼への回答
ウェンディ・リャン： このスライドでは、FDAからの情報提供依頼に対する回答の推奨事項とフォーマット例を紹介します。
FDAからのコメントや依頼事項には、一つの文書でまとめて回答するようにしてください。
留意点として、FDAの推奨事項をすべて受け入れなければならないわけではありません。
保留事項（ホールド）に関連する場合、推奨を受け入れないことのリスクは高まりますが、もし推奨を拒否する場合は、その理由を回答の中で正当化する必要があります。
先ほども少し触れましたが、メールで情報提供依頼への回答を提出する場合は、IND承認後にその回答をIND申請書類として提出する計画を立てる必要があります。これについては次のスライドで詳しく説明します。
IND承認後の活動
ウェンディ・リャン： IND申請から30日後、レギュラトリー・プロジェクト・マネージャー（RPM）からINDの承認（クリアランス）が下りたとの連絡が届くはずです。
これは非常に喜ばしい日ですので、これまでの懸命な努力をぜひお祝いしてください。
INDが承認された当日に対応しなければならないわけではありません。ただし、FDAからの情報照会に対する回答や、それに対応するために更新したセクションをまとめたIND修正報告書を、数週間以内に提出することを推奨します。
また、変更点の概要をまとめた「審査担当者向けガイド（Reviewer's Guide）」を添付することも推奨しています。
最後に、審査担当者がファイル内の変更箇所を容易に確認できるよう、更新された全セクションについて、変更履歴付き（レッドライン）版とクリーン版の両方を提出することをお勧めします。
初回提出から約1年後には年次報告書の提出が必要となります。FDAは、年次報告書の国際的な形式である「開発安全性更新報告書（DSUR）」を受け付けています。データロックポイントから60日以内という指定された期限内に確実に提出するよう留意してください。
以上で本日のウェビナーのスライドは終了です。これより質疑応答に移ります。
質疑応答
サラ・ミルズ： ええ、私がウェンディをサポートします。今からQ&Aを確認していくつか読み上げますので、そのうちのいくつかをウェンディに振ったり、私自身が回答したりしますね。それでいいでしょうか？
ウェンディ・リャン： はい。
サラ・ミルズ： ありがとうございます。Q&Aウィジェットから素晴らしい質問をいくつかいただいています。まずは最初の質問から順に見ていきましょう。少し長めの質問ですので、回答も少し長くなるかもしれません。できる限りお答えします。最初の質問は、「IND作成時の仕様および判定基準の設定において、BLA（生物学的製剤承認申請）で求められる詳細レベルとどのように異なるのか」という点です。
LVV（レンチウイルスベクター）の製剤（DP）における特定の品質特性について、IND段階では判定基準を「報告値（report result）」として設定し、BLA段階で具体的な数値を設定するという戦略は許容されますか？
はい。仕様およびその判定基準は、INDにおいて時間とともに進化・成熟していくものです。開発初期段階の仕様において、多くの項目を「報告値」とするのは一般的です。ただし、一部の特性については、数値による判定基準が求められるようになることも想定しておく必要があります。例えば、初期段階では「報告値」や、あるいは非常に緩やかな（または上限を設けるための非常に高い）基準値として設定されることが多い「力価（potency）」などがその代表例です。臨床製造の経験を積むにつれて、仕様の正当性を示すセクションの内容も、初期のIND段階ではかなり簡潔で柔軟なものから、徐々に詳細なものへと進化していくことになります。
もし仕様を適切に進化させなければ、FDAを含む規制当局から指摘を受けることになるでしょう。登録試験（治験）に近づくにつれ、それまでの臨床製造の経験に基づいて仕様を再評価するよう、丁寧に促されることになります。
最後に、多くのクライアントが見落としがちな点として、遺伝子改変材料に関連する力価試験があります。レンチウイルスベクターの場合も、登録試験の前や開発の中間段階で、生物学的力価試験が求められます。これはレンチウイルスベクターに限らず、他の種類の材料でも同様です。
登録試験の段階まで多くの特性を「報告値」のままにすることは非常に稀です。通常は、登録試験の前に少なくとも仕様を適切な方向へ進化させておくべきであり、BLAまで待つべきではありません。とはいえ、これはあくまで一般的なアドバイスであり、製品によっても異なります。
また、これらを特性解析項目としてリストアップしておき、後から仕様に移行させる方が良いのでしょうか？
仕様全般について最後に一つお伝えすると、私たちの一般的なベストプラクティスは、たとえ「報告値」のみや「特性解析のみ」の項目であっても、すべての試験項目を同じ表にまとめることです。別々に分けることは通常しません。その代わり、各項目が「リリース試験」の一部なのか「特性解析のみ」なのかを示す列を設けています。
ウェンディ、ここからはあなたに振りますね。ファストトラックに関する質問が来ています。「IND提出時にファストトラックを申請する手順を教えてください」とのことです。最近よく手がけている分野だと思いますので、回答をお願いできますか？
ウェンディ・リャン： IND申請時にファストトラック指定を申請するプロセスについてですが、INDのセクション1.7.1で申請を行うことになります。通常通りINDを提出する際、セクション1.7.1に別途申請書類を追加します。その申請書の中で、対象とする疾患について説明し、なぜそれが生命を脅かす深刻な疾患であるのか、その背景を提示する必要があります。また、現在の治療法に関する情報も提供しなければなりません。既存の治療法では効果が得られない患者さんにとって、他に選択肢がないことを示せれば、当然ながら有利に働きます。強調すべき点は、適応症の深刻さと生命への危険性、そして現在の標準治療が奏効しない場合の代替手段の欠如です。さらに、臨床データ（または非臨床データ）が、治療薬の有望性をどのように裏付けているかについても論じる必要があります。なお、ファストトラック指定の申請において臨床データは必須ではありません。そのため、臨床データがないからといって評価が下がることはありませんが、臨床データがない場合は、説得力のある非臨床データが必要となります。
これで回答になっていますでしょうか。もし不足があれば、別途ご質問を追加してください。FDAは60日以内に回答する必要があるため、カバーレターにはファストトラック指定の申請が含まれていることを明確に記載するようにしてください。
サラ・ミルズ： ありがとうございます、ウェンディ。次の質問です。「RNPは医薬品成分（drug substance）とみなすべきか、それとも重要な原材料（critical raw material）とみなすべきか？」という質問が来ています。
そうですね。ウイルスベクターであれ非ウイルス性の遺伝子改変であれ、RNPを含む遺伝子改変材料については、使用する用語が混乱を招きやすいと感じています。FDAは、少なくともガイダンス上、非ウイルス性の遺伝子改変材料は「重要な原材料」であると明確にしています。しかし、開発が進むにつれて、当初の提出時に3.2.Sのセクションで個別に記述されていなかったとしても、開発の成熟に伴い、それ相応の詳細な情報が求められるようになるのが一般的です。そのため、私たちの推奨は、RNPに含まれる核酸材料などの原材料について、最初から独自の3.2.Sセクションを設けて記述を開始することです。いずれにせよ、開発の過程でファイルを充実させる必要があり、その方が詳細な情報を提供しやすくなります。以前よく行われていた、遺伝子改変材料に関するすべての情報を3.2.S.2.3（原材料の管理）に詰め込む方法は、INDの該当セクションを巨大化させてしまうため、推奨されません。独自の3.2.Sセクションとモジュールを設けるのが、私たちの一般的なベストプラクティスです。参考になれば幸いです。
では、次の質問も私から回答します。「IND申請における分析手順について、FDAはバリデーション済みの手順を求めるのか、それとも適格性評価（クオリフィケーション）でよいのか？」
コンサルタントとしての回答は「ケースバイケース」です。詳しく説明すると、特に医薬品のリリース試験で使用するすべての試験法は「目的に適合（fit for purpose）」していることが求められます。この「目的に適合」とは、試験法ごとに評価を行うことを意味し、それは多くの場合、完全なバリデーションの正式な定義よりも一段階下の「適格性評価」と重なる部分があります。IND提出時にこれらすべてが適格性評価済みであることがベストプラクティスです。ただ、過去には正式な適格性評価データが分析手法セクションに含まれていない申請が受理された例も見てきました。とはいえ、ベストプラクティスに従うことをお勧めします。
もし適格性評価が完了しておらず、さらに初期段階の臨床試験データを安全性以外の目的（承認取得など）で利用する意図がある場合、その能力を維持したいのであれば、非常に堅牢な検体保管（リテイン）プログラムを持つことを強く、強く推奨します。これは世界中の同僚も様々な場で述べていることです。非臨床試験や初期臨床試験の医薬品検体は非常に価値があります。BLA（生物学的製剤承認申請）の提出に向けて準備を進める中で、それらがどれほど多くの場面で役立つか、驚かれることでしょう。これは非常に重要なことです。
では、他の質問に移ります。ウェンディ、これです。「プロセスフロー図にはどのようなソフトウェアを使用していますか？」
ウェンディ・リャン： はい、本日のスライドで使用したプロセスフロー図は「ConceptDraw Diagram」で作成しました。
サラ・ミルズ： 補足しますと、私たちDark HorseはMacを多用しており、完全にMacのみではありませんが、主にMacを使用しています。そのため、私たちがアクセスできるプログラムとしてConceptDrawを使用しています。このソフトにはVisio形式への変換機能があるため、PCを使用している多くの友人もVisioでアクセスでき、非常にうまく機能しています。
「レンチウイルス由来の細胞治療製品のIND申請において、LV感染力試験は力価試験（potency assay）として認められますか？」
いいえ、通常は認められません。生物学的な力価試験である必要があります。開発している医薬品の種類にもよりますが、医薬品に対して使用する力価試験と同じ、あるいは類似の試験を細胞株に対して行い、それに基づいて判定基準を設定するといった方法が考えられます。質問の後半部分についても回答が必要でしょうか？これで解決しましたか？
ウェンディ・リャン： 「FDAは、臨床的有効性を反映するために、力価試験が作用機序（MOA）に基づいていることを求めていますか？」
サラ・ミルズ： その質問に入る前に、一歩引いてお話しします。私たちが初期段階のギャップ分析やリスク評価を行う際に常に推奨しているのは、単一の力価試験候補だけでなく、作用機序（MOA）を解明するために、複数の力価試験候補を開発し、直交的なアプローチをとることです。これらの治療法は非常に複雑であるため、例えばCAR-Tにおけるサイトカイン放出試験やインターフェロンガンマ試験のように、現在ではゴールドスタンダードとなっている試験法があるとしても、複数の試験候補を組み合わせることで、MOAをより明確に説明できるようになります。これは米国外の複数のBLAやMA（製造販売承認）の場でも非常に重要視されており、早期から検討しておくべき事項です。とはいえ、力価試験（の確立）自体は（IND提出の）必須要件ではありません。
初回IND申請において、力価試験は必須ではありません。しかし、開発段階でそれを行わず、サンプル採取や試験（先ほど触れたような、結果報告のみを目的とした試験方法であっても）を実施しないのは、非常に大きな過ちであると私は考えます。なぜなら、初期段階の治験薬からサンプルを採取して試験を行う機会を逃してしまうと、後の段階でCMCデータや臨床生産ロットのデータを十分に活用できなくなる可能性があるからです。
オリ、時間はどうですか？
オリバー・ボール： あと数分ありますよ、サラ。あと1つか2つ、質問に答えられるかもしれません。
サラ・ミルズ： ええ。あ、ウェンディ、これですね。INDの改訂を提出した後、変更や臨床試験を開始するまでに30日間待つ必要がありますか？
ウェンディ・リアン： そうですね。一般的に、厳密な義務付けはありません。しかし、FDAの最近のガイダンスでは、CMCに関する複数の重要な変更を行う場合、臨床改訂の観点から、変更後のプロセスで製造を開始する前に、FDAに約30日間の審査期間を設けることが推奨されています。
繰り返しになりますが、30日間待たなければならないという厳密なルールはありません。一般的な推奨事項としては、変更を実施する前にFDAへ提出することです。
ただし、30日経っても返答がないからといって、今後も返答がないとは限りません。その点は留意しておく必要があります。30日経っても連絡がないことは、必ずしも同意を意味するわけではありません。
ですから、その点は心に留めておいてください。大幅な変更を行う場合、30日経っても返答がなければ、後から連絡が来る可能性もあります。慎重に進めてください。FDAと事前に協議していない変更や、適切なリスク評価を行っていない変更は避けるようにしましょう。
サラ・ミルズ： ウェンディ、それに付け加えると、私たちがクライアントのために行ってきたようなケース、つまり、ここで何度も話題にしている初期段階の申請資料を、登録試験などの準備に向けて移行させるような場合、個人的な経験から言えることがあります。私たちは資料をまとめ、先ほどお話ししたような優れた「審査官向けガイド（Reviewer's Guide）」を作成しました。すると、RPM（規制プロジェクトマネージャー）からすぐに連絡があり、「これは重要な改訂であるため、少なくとも60日間必要です。着手しないでください」と言われました。このことからも、カバーレターと審査官向けガイドを連携させてFDAに提供する内容を準備しておくことの重要性がわかります。
ですから、それもIND改訂戦略における重要な要素だと思います。
閉会の挨拶
サラ・ミルズ： さて、オリ、あなたからも一言あるかと思いますが、まずは参加者の皆さんに感謝を申し上げます。ウェンディが共有してくれたヒントやコツ、そして私の補足説明が少しでもお役に立てば幸いです。もし他に質問がある場合や、Centuriがどのように初期段階および後期段階のIND作成を効率化しているかについて詳しく知りたい場合は、いつでも私たち個人に連絡してください。電話会議の調整も可能です。
オリバー・ボール： 皆さん、ご参加ありがとうございました。繰り返しになりますが、本日の内容は後日オンデマンドで視聴可能になりますので、ウェブサイトをチェックしてください。他にも8つのオンデマンドウェビナーが公開されており、どれも非常に興味深く有益な内容ですので、ぜひご覧ください。
最後にもう一点、取り上げてほしいトピックのリクエストがあれば、ぜひお寄せください。皆さんの関心やニーズに沿った内容を提供できるよう、常にフィードバックを求めています。アイデアがあればお気軽にご連絡ください。それでは、改めてご参加ありがとうございました。ウェンディ、サラ、素晴らしいウェビナーをありがとうございました。また次回お会いしましょう。
サラ・ミルズ： ありがとうございます。
ウェンディ・リャン： 皆様、ご参加ありがとうございます。