2023-10-25
ホスト： オリバー・ボール（Dark Horse ビジネス開発チーム）
プレゼンター：
開会の挨拶
オリバー・ボール： 皆様、本日はDark Horseコンサルティンググループのウェビナーシリーズ「Unbridled Excellence」の第3回にご参加いただき、誠にありがとうございます。
私はビジネス開発チームのオリバー・ボールと申します。本シリーズは今回で3回目となります。このウェビナーは、細胞・遺伝子治療業界の皆様に、私たちがこの分野で直面している共通の課題について知見を共有することを目的としています。
Dark Horseは、この分野において確かな実績と深い経験を有しています。創業から8〜9年で、細胞・遺伝子治療分野のクライアント数は350社を超え、約700件のプロジェクトに携わってきました。
私たちは業界内で非常にユニークな立ち位置にあり、これまでのクライアントとの経験から得た知見を、業界全体の発展のために共有できる良い機会だと考えています。
本題に入る前に、今後予定されているウェビナーについて簡単にご案内します。非常に興味深い内容を予定していますので、ぜひご期待ください。
次回は「規制関連の総括」をテーマにしたライブイベントです。当社の規制専門家5名がパネルディスカッションを行い、細胞・遺伝子治療分野における現在の規制課題について幅広く議論します。
FDAの最近の動向や、Brainstorm社やVertex社の会議を含む、現在進行中の諮問委員会での議論についても触れる予定です。
また、今年初めにドラフト版が公開された比較可能性（コンパラビリティ）に関するガイダンスについても議論します。このガイダンスは、TalがFDA在籍時に主導して作成したものです。
彼らの元FDA職員としての経験だけでなく、私たちがクライアントを通じて日常的にFDAとやり取りする中で得た経験も踏まえてお話しします。そのため、FDAが現在どのような考えを持っているのか、その核心に迫る内容になるはずです。
もしこのテーマに関して取り上げてほしいトピックがあれば、ウェビナー登録時にぜひお知らせください。可能な限り反映させていただきます。また、イベント当日に直接ご質問いただくことも可能です。開催日は11月14日（火）です。非常に有意義な内容になると思いますので、ぜひご登録ください。
今年最後となるウェビナーには、マネージングパートナーのケイティ・スピンク、アンソニー・デイヴィス、ロブ・アレンが登壇します。2023年のトレンドを振り返り、私たちが観察してきた事象を総括するとともに、2024年の展望や経済状況の予測について議論する予定です。
3名の専門家が業界全体にわたる非常に素晴らしい知見を共有してくれます。皆様にとって有益な内容となりますので、12月13日のウェビナーにぜひご参加ください。
本日のイベントについてご案内します。残念ながら、アリシアは個人的な事情により本日は欠席となりますが、今回のコンテンツの多くは彼女が作成したものです。本日のウェビナーでは、ブレントが彼女の代役を務めます。
ブレントはDark Horseのプリンシパルコンサルタントであり、分析開発において非常に深い経験を有しています。以前はBioPharmaでプロセスおよび分析開発担当副社長を、CRISPR Therapeuticsで分析開発担当ディレクターを務めており、この分野における重要なエキスパートです。
ジョシュ・ベケットはDark Horseのシニアコンサルタントです。彼もまた、特に遺伝子治療の分野において、分析手法の開発、技術移転、バリデーションに深い経験を持っています。以前はThermoFisherのアッセイ開発・分析グループに在籍していました。
本編に入る前に、Zoomのチャット機能から質問を送信できることを改めてお知らせします。いただいた質問は、本日のセッション終了後のQ&Aで取り上げます。議論してほしいトピックがあればチャットボックスにご入力ください。ブレントとジョシュが後ほど回答します。
最後に、本ウェビナーの録画はオンデマンドで視聴可能です。同僚の方々と共有いただけます。詳細はウェビナー終了後に改めてお知らせします。
それでは早速、前半のプレゼンテーションを担当するジョシュにバトンタッチします。ジョシュ、お願いします。
第1部：フェーズに応じた分析開発の導入
はじめに
ジョシュア・ベケット： オリ、紹介ありがとうございます。皆さん、こんにちは。Dark Horseでシニアコンサルタントを務めているジョシュア・ベケットです。入社して4年近くになります。
本日は「フェーズに応じた分析開発」について議論します。クライアントからは、分析プログラムをどのように開発するかだけでなく、いつ開発すべきかという質問も多く寄せられます。
細胞・遺伝子治療における真の課題は、この点に関する詳細なガイダンスがほとんど存在しないことです。そこで、私たちがこれまでどのようにクライアントを支援してきたか、その知見を共有することが役立つと考えました。
ウェビナーの前半では、フェーズに応じた分析開発の概念と、そのアプローチが特性解析とリリース試験、あるいは適格性評価とバリデーションといった判断にどう役立つかを解説します。その後、製品のライフサイクル全体を通じた分析開発の全体的なロードマップを説明します。
後半では、同僚のブレントが力価試験の開発と、それがフェーズに応じたアプローチにどのように適合するかを議論します。本日扱うトピックは非常に複雑であり、それぞれが単独のウェビナーのテーマになり得るものです。そのため、本日はあくまで概念の全体像を把握するための導入となります。
主な目的と課題
ジョシュア・ベケット： 細胞・遺伝子治療プログラムにおける分析開発の主な目的は、堅牢なプログラムを構築することです。このプログラムは、信頼性と一貫性のあるデータ、初期段階に適した科学的に妥当な手法、そして後期段階でバリデーション可能な手法を生み出すものでなければなりません。
細胞・遺伝子治療において、これには主に2つの課題があります。1つ目は、開発初期段階ではスポンサーが製品や手法に関する十分な経験を持っていない可能性があることです。
そのため、プログラムの開発を通じて分析の焦点をシフトさせる必要が生じます。2つ目は、臨床開発のスピードが速いため、開発フェーズが短縮されたり、完全にスキップされたりすることがある点です。
この段階で、クライアントから多くの質問をいただくことがよくあります。例えば、初期段階でどの程度までメソッドを開発しておくべきか、すべてのメソッドをバリデーション（妥当性確認）する必要があるのか、また、どの程度のレベルのバリデーションが適切なのかといった点です。
全体として、スポンサーは臨床プログラムを前進させる必要があります。そのためには、強固な分析プログラムが不可欠です。
しかし、すべてのメソッドを同じペースで進める必要はなく、すべてを一度に行う必要もないというのが、このアプローチの利点です。ここで「フェーズに応じたアプローチ（Phase-Appropriate Approach）」が非常に有効になります。
フェーズに応じたアプローチとは？
ジョシュア・ベケット： では、フェーズに応じたアプローチとは何でしょうか。前回のスライドで説明したデータやメソッドに加え、強固な分析開発プログラムには他にも多くの要素が関わってきます。例えばコストです。この分野では材料や試薬が非常に高価であることは周知の通りです。さらに、スケジュールの効率化やリソースの最適化も重要です。この分野には専門的で高度な知識と訓練を受けた人材が必要であり、規制への準拠も求められます。
開発を最適に進めるには、これらすべての要素のバランスを取る必要があります。すべてを最初から完璧に行うことはできませんし、かといって先延ばしにしすぎれば、強固なプログラムを構築する時間がなくなってしまうからです。
開発期間中、これらの要素を常に比較検討することになるでしょう。開発の段階によって、重要視すべき要素は異なります。次のスライドからは、スポンサーがフェーズに応じたアプローチを検討できる領域について説明します。
特性解析とリリース試験
ジョシュア・ベケット： スポンサーが最初に行えるフェーズに応じた選択の一つに、どのメソッドを特性解析（Characterization）とし、どのメソッドをリリース試験（Release Testing）とするかの判断があります。
開発を通じて、製品の品質を評価するために複数のメソッドが検討されます。初期段階では、どのメソッドが有意義な結果をもたらすか分からないためです。そのため、製品知識が十分でない初期段階であっても、可能な限り最良のツールを用いて関連するすべての特性を評価し、製品を最大限に理解しようと努めます。最終的には、リリース試験として適切な項目を選定することが目標です。これをリソースとスケジュールに配慮しながら進める必要があります。
その方法の一つとして、多くのスポンサーが特定のパラメータに対してマトリックスアプローチを採用しています。これは、初期段階で一つのパラメータに対して複数のメソッドを用いて試験を行い、開発が進むにつれてメソッドを絞り込んでいく手法です。
どのメソッドが有意義な結果をもたらすか分からないという点に加え、製品のすべてのパラメータを評価できるメソッドが手元にない可能性もあります。そのような場合には、より良いメソッドが開発されるまでの間、代替メソッド（サロゲートメソッド）を導入する必要があります。
例えば、製品の作用機序に基づいた機能的な力価試験法を開発するまでの間、感染価測定法を力価の指標として使用するといったケースです。
実際には、使用したすべてのメソッドをバリデーションすることは不可能です。これが、スポンサーが直面する次の課題につながります。
クオリフィケーションとバリデーション
ジョシュア・ベケット： それは、メソッドをいつクオリフィケーション（適格性評価）し、いつバリデーションするかという問題です。まず、それぞれの用語が何を意味するのかを明確にする必要があります。業界内ではこれらの用語を巡って多くの混乱があることを認めざるを得ません。メソッドに対する「クオリフィケーション」という用語は、公式なガイダンスにはほとんど登場せず、用語が混同されたり、一貫性のない使われ方をしたりすることがあります。その結果、スポンサーは開発において必要な厳密さを欠いたり、逆に過剰な開発を行ったりしてしまうのです。
まずバリデーションについてですが、これは比較的明確です。正式な定義が存在し、メソッドをバリデーションする準備が整った際に参照すべきガイダンスもいくつかあります。これらのガイダンスには、メソッドの種類に応じてどのパラメータを試験すべきか、またデータを評価するために使用できる統計解析ツールなどが示されています。
細胞・遺伝子治療の分野においては、ガイダンスが存在するものの、依然としていくつかのギャップが残されています。
一方で、「適格性評価（クオリフィケーション）」については状況が異なります。これには共通の認識というものが存在せず、何をもって「適格な手法」とするかの定義はスポンサーごとに異なる可能性があります。最終的には、手法のバリデーションが求められることに変わりはなく、何をもって適格と判断し、それをどう正当化するかは、スポンサーの責任となります。
理想を言えば、スポンサーは可能な限りすべての手法を早期にバリデーションすべきですが、現実はそう簡単ではありません。そのため、コスト、スケジュールの効率性、リソースの最適化といった先ほど挙げた要素のバランスを取るために、開発の各段階に応じて、どの手法を優先的にバリデーションするかを選択することになります。
すべての手法を同時に、あるいは同じレベルで適格性評価する必要はありません。適格性評価は手法の意図する用途に合わせて調整されるべきであり、特異性、再現性、場合によっては感度といった主要な特性について、手法の性能を確認するために用いられるものです。
例えば、開発初期には定性試験として使用していた手法であれば、特異性や検出限界など、いくつかのパラメータを評価するだけで十分かもしれません。しかし、製品や手法に関する経験が蓄積されるにつれ、その定性試験を定量試験へと進化させる必要が生じ、その後の適格性評価において、より多くのパラメータを評価する必要が出てきます。
一般的に「適格性評価」という言葉は、その手法が目的に適しており、適切であることを意味します。しかし、これは各スポンサーがその定義を決定し、最終的に正当性を証明しなければならないことを意味しています。
製品ライフサイクルにおける分析法開発のプロセス
ジョシュア・ベケット： それでは、次の数枚のスライドで、製品のライフサイクル全体を通じた分析法開発の概要を説明します。
初期開発段階
ジョシュア・ベケット： 開発の初期段階において、スポンサーの主な分析上の焦点は、手法の選定と初期の最適化にあります。この段階では、製品や手法に関する経験がまだ十分ではないため、適格性評価を開始することは困難です。
とはいえ、これらの手法は科学的に妥当なものである必要があります。「科学的に妥当」とは何かという点については、適格性評価と同様に共通の定義が存在しないため、スポンサーが自ら正当性を説明しなければなりません。これについては、製品に関する知見や業界の最新動向を考慮することで正当化できるでしょう。
この段階では、非常に幅広い開発状況にある手法を扱うクライアントが多く見受けられます。研究レベルの手法をGMP環境へ移行させるために、弊社に相談に来られるケースも少なくありません。
ただし、注意していただきたいのは、用量決定や安全性試験、あるいは遺伝子編集プロジェクトにおけるオフターゲット編集の確認など、重要な手法については、初期段階で慎重に開発しておかないと、後のフェーズで大きな問題を引き起こす可能性があるということです。
フェーズ1
ジョシュア・ベケット： フェーズ1に進むと、分析上の主な焦点は試験パネルの実装に移ります。この段階で、適格性評価について検討を開始することを推奨しています。前述の通り、適格性評価とは、手法の意図する用途に合わせて、主要な特性に関する性能を確認する作業です。
この段階では、手法を部分的に適格性評価することも可能です。必須ではありませんが、先ほど触れた用量決定や安全性試験といった重要な手法については、厳しく精査されることになります。
どの手法をいつ適格性評価するかは、プログラム次第です。希少疾患領域のクライアントの中には、初期のデータを後のフェーズでも活用したいという要望を持つ方も多く、そうした場合は他社よりも早い段階で手法の適格性評価が必要となります。
スポンサーがフェーズ1、あるいはフェーズ2に進む段階であっても、製品や手法に関する十分な情報や経験が得られておらず、それらを完全に適格性評価（クオリフィケーション）できない可能性があることは理解されています。
また、手法を適格性評価するための経験不足に加え、初期段階では材料の制約や供給上の課題が大きな障壁となることもあります。適格性評価プロセスを開始するために適切な材料が製造されていない可能性があるためです。
フェーズ3
ジョシュア・ベケット： フェーズ3に進むと、スポンサーは製品や手法について、本格的な適格性評価を開始するために十分な経験を積んでいるはずです。繰り返しになりますが、ピボタル試験（治験）に進むには、適格性が確認された手法が求められます。ただし、手法が「適格である」と見なされるための正式な定義や基準は存在しません。これはスポンサー自身が定義し、正当性を証明しなければならない事項です。一般的には、プロトコルに基づいた適格性評価の実施を推奨しています。多くのクライアントは、ICHガイドライン（堅牢性試験を除く）を参考に適格性評価を構成しています。手法によっては事前に定義された判定基準がある場合とない場合がありますが、適格性評価をバリデーションの予行演習として活用することを推奨します。また、適格性評価の計画やプロトコルについて規制当局から事前の合意を得ておくことで、当局の期待値と自社の認識を一致させることができます。
スポンサーがピボタル試験を進める中で、商業化に向けた活動に必要な製品や手法に関する経験がさらに蓄積されていきます。
商業化／BLA（生物学的製剤承認申請）段階
ジョシュア・ベケット： いよいよ、スポンサーが製品や手法を完全にバリデーションするために十分な知識を備えた段階に到達します。適格性評価と同様、バリデーションもプロトコルに基づいた活動です。過去に行った適格性評価試験を繰り返す場合もあれば、必要なすべてのパラメータを全面的に見直す場合もあります。この段階では、堅牢性試験を含め、ICHのバリデーションガイドラインに従うことになります。
適格性評価と大きく異なるのは、バリデーションでは事前に定義された判定基準が必須となる点です。適格性評価をバリデーションの予行演習として利用すれば、適格性評価の過程で判定基準をテストし、バリデーションに向けてそれを厳格化または再定義することが可能になります。
また、手法のSOP（標準作業手順書）やバリデーションプロトコルは、使用前に承認を得ておく必要があります。
承認後
ジョシュア・ベケット： すべての手法のバリデーションが完了すると、スポンサーの主な焦点は、データの傾向分析や、手法のパフォーマンスの継続的な検証へと移ります。
機器の変更や製造中止、試薬の供給停止、あるいは市販後のコミットメントに基づく既存手法の更新や代替など、手法の再バリデーションが必要となる可能性は常に存在します。
つまり、手法のパフォーマンスを継続的に検証し、必要に応じて再バリデーションを行うというサイクルは、実質的に終わりがないのです。
それでは、ウェビナーの後半を担当する同僚のブレントにバトンタッチします。ありがとうございました。
第2部：力価試験の開発
力価試験の概要
ブレント・モース： ジョシュが先ほどお話しした通り、ここからは私が後半のセッションを担当します。これまでの内容を簡単に振り返ると、ジョシュが「フェーズに応じた分析開発」という概念を紹介し、その開発段階で直面する初期の意思決定について議論しました。また、製品開発の各ステージを追いながら、フェーズに応じた「何を」「いつ」行うべきかという点についても触れました。
私のパートでは、特に「力価試験（ポテンシー試験）」に焦点を当て、フェーズに応じたアッセイの適用についてお話しします。特に、細胞・遺伝子治療製品の力価試験に関する概念をいくつかご紹介します。
まず「力価マトリックス」の考え方を紹介し、初期段階のアッセイと比較して「より生物学的な力価アッセイ」とは何を意味するのかを議論します。最後に、このフェーズに応じた力価アッセイ戦略をどのように実装すべきか、具体例を挙げて説明します。
力価試験を取り巻く規制環境
ブレント・モース： さて、クライアントと力価試験について議論する際、必ずと言っていいほど「どの程度のバリデーションが必要か？」「いつ行うべきか？」といった質問が寄せられます。また、「どの程度堅牢なアプローチが必要か？」「どのガイドラインが適用されるのか？」「それはいつか？」といった疑問も頻出します。
力価試験はその複雑さゆえに、こうした疑問が重なり合い、早期に対処しなければ大きな障壁となり得ます。これは業界全体で多くの経験を積み、対応が求められてきた課題であり、私たちもその解決において豊富な知見を蓄積してきました。
まず、規制環境そのものから見ていきましょう。細胞・遺伝子治療という広範な領域において、力価アッセイに関する規制ガイダンスはかなり充実しています。FDAやEMA、あるいはICHやUSPといったガイドラインなど、力価アッセイを構築する際に参照できる情報や成果物は十分に存在します。
ただし、特に細胞・遺伝子治療においては、作用機序が非常に複雑である点に注意が必要です。また、抽象的なガイダンスの枠組みの中で、自社の状況に合わせた具体的な適用方法を判断するのが難しい場合もあります。
力価マトリックスの概念
ブレント・モース： どのような力価アッセイを導入すべきかを検討する際、まず考慮すべきなのは「マトリックス（組み合わせ）」の考え方です。製品は生体システムに対して多様な生物学的影響を及ぼすため、アッセイパネルは理想的にはそのすべてを、少なくとも可能な限り多くを網羅する必要があります。
このスライドでは、製品タイプに応じたアッセイマトリックスの構築例を示しています。例えばウイルスベクター製品の場合、初期段階では感染性や力価の測定が主となりますが、後期フェーズ、あるいは理想的には初期フェーズから、生物学的な力価アッセイを導入することが望まれます。
遺伝子編集やウイルスベクターを用いた改変細胞治療の分野では、アッセイの種類も異なります。遺伝子編集製品であれば、初期段階では「オンターゲット編集アッセイ」が適切な代替指標となるかもしれません。同様に、遺伝子編集プロセスによって影響を受ける細胞表面マーカーの割合を調べることも考えられます。
繰り返しになりますが、後期フェーズに向けては、生物学的な力価アッセイの導入が不可欠です。ウイルスベクターを用いた遺伝子編集製品のような複合的なケースでは、陽性細胞の割合、形質導入効率、あるいは初期段階での導入遺伝子の発現などを確認します。VCN（ベクターコピー数）も代替の力価アッセイとして機能し得ます。
最終的には、他のモダリティと同様に、生物学的な力価アッセイが必要となります。ここで皆さんに強調したいのは、こうした複雑な製品には複数のアッセイを組み合わせる必要があり、それぞれを自社の製品に合わせて最適化しなければならないということです。
そして最終的には、製品が提案する作用機序と整合性の取れた、生物学的に妥当なアッセイがすべてのアッセイに求められます。
生物学的力価アッセイの特性
ブレント・モース： 本題に入る前に、「生物学的力価アッセイ」とは何かを定義しておきましょう。ガイダンスにおいて、これは「特定の用量において、生体システム内で製品が生物学的な効果を発揮する能力を評価するもの」とされています。
このスライドでは、このアッセイにおいて考慮すべきその他の機能について説明します。まず、アッセイは定量的である必要があります。これは、いずれかの段階で数値による合否判定基準が必要になるためです。
後々、比較可能性の評価に用いる場合、定量的基準を設定できるようにするためには、アッセイが定量的である必要があります。また、製品規格も定量的なものとして設定しなければなりません。
そのため、定量的な側面に重点を置くことが不可欠です。ジョシュが冒頭で述べたように、後の段階で適格性評価（クオリフィケーション）やバリデーションが可能である必要があります。
アッセイは技術移転が可能であり、品質管理（QC）の現場で適用できるものでなければなりません。
次に、「推奨されるもの」や「あれば望ましいもの」について触れます。これらはほとんどの場合、実質的には「必須」となります。例えば力価マトリックスは、多くの場合絶対的な要件ではありませんが、開発の後半でアッセイが失敗するリスクに備えるためには、実質的に用意しておく必要があるでしょう。
アッセイは生物学的な作用機序と整合している必要があり、安定性を示す指標となるべきです。また、臨床データと力価試験の結果との間には、ある程度の相関関係が必要です。
また、特定のアッセイを前進させるためには、規制当局と早期かつ頻繁に協議することを強く推奨します。この文脈において当局が何を求めているのかを理解する上で、それは極めて重要です。
次に、アッセイがどのようなものではないかについてですが、プラットフォームメソッドにはなり得ない可能性が高いでしょう。これらは通常、非常に複雑なアッセイであり、複雑な作用機序をモデル化しようとするものです。
また、例外はほとんどなく、自社の薬剤に合わせて個別に調整する必要があります。
さらに、適格性評価やバリデーションは単純なプロセスではない可能性が高いため、このプロセス全体を早期に開始することが非常に重要です。
QTPPから始める
ブレント・モース： では、どこから始めるべきでしょうか。開発の最も早い段階から着手するのが正解です。まずはQTPP（品質ターゲット製品プロファイル）から始めます。
QTPPは、目指すべき製品の品質特性を定義するものです。その一つが、当然ながら力価です。初期段階では、測定すべきすべての力価特性を正確に把握できていないかもしれませんが、少なくともアッセイをどのように適用するかという見通しは立っているはずです。通常、こうしたアッセイは、製品のリリース、特性解析、安定性試験に使用されます。したがって、アッセイの意図する用途が、力価試験の全体戦略を決定づけることになります。
より詳細なQTPPを作成する場合でも、最近のガイダンスにある分析ターゲットプロファイル（ATP）を確立する場合でも、いずれにせよ、力価の観点から何を求めているのかをより詳細に定義する段階が訪れます。それは、製品のモダリティや適応症によって大きく左右されます。
この例では、表皮水疱症に対するAAV遺伝子治療を取り上げます。これは皮膚の脆弱性や水疱を特徴とする疾患です。製品がどのようなものか、どのような特性が求められるかを理解することで、採用すべきアッセイの最初の見積もりが立てやすくなります。例えば、AAVベクターの側面を評価するために感染性や導入遺伝子の発現を確認し、この種の薬剤の生物学的な作用機序の側面については、創傷治癒、細胞遊走、成長因子の放出などを確認するといった具合です。
実装スケジュール
ブレント・モース： これを開発の進め方に当てはめて考えると、ジョシュが提示した開発タイムラインに立ち返ることになります。主要な力価試験として競合するアッセイが複数存在するかもしれません。開発の初期段階、おそらくフェーズ2までは、作用機序や品質管理特性を定義し続けている可能性があることを念頭に置く必要があります。
そのため、開発の早い段階から複数のアッセイを評価し始める必要があります。その際、各段階で失敗する可能性があることを忘れてはなりません。この例のように、最適化の過程で早期に失敗することもあれば、適格性評価や臨床試験の段階で失敗することもあり得ます。だからこそ、バックアップを用意できるよう、複数の選択肢を持ち、複数のアプローチを並行して進めることが不可欠なのです。
このようなアプローチを導入する際は、すべての項目を最初から完全にバリデーションする必要はないという点を念頭に置くことが重要です。これは開発プロセスであり、適格性評価は後の段階で行うものです。したがって、これらのアッセイを並行して進め、必要に応じて導入するか、あるいは特性解析用アッセイとして維持するかを判断していくことができます。
一般的なウォーターフォール型アプローチ
ブレント・モース： さて、より一般的によく見られるケースとして、スポンサーは開発の初期段階から一連のアッセイを網羅的に開始するのではなく、ウォーターフォール型のアプローチをとることが多いです。このスライドがその例です。開発初期には、お気に入りのアッセイを一つだけ選び、それに集中して取り組むといった形です。
それが商用化までうまくいけば素晴らしいのですが、実際にはそうならないことがほとんどです。そのため、アッセイが失敗したり、製品の作用機序をすべて網羅できていなかったりといった理由で、どこかの段階で別のアッセイに切り替える必要が出てきます。
もしその対応を後回しにすれば、必然的にスケジュールが逼迫します。これは組織やプログラムに負荷をかけ、場合によってはプログラムの失敗や、会社全体の経営リスクにさえつながりかねません。これがよくある典型的なパターンです。しかし、前のスライドの例は、目指すべき理想的な姿です。つまり、開発の初期段階から幅広いアッセイを検討し、それらを開発プロセス全体を通して維持することで、対応のための時間を確保できるのです。
CAR-T細胞療法のケーススタディ
製品概要
ブレント・モース： 次に、ミニケーススタディとして、これをより現実的な状況にどう適用できるかを考えてみましょう。ここではCAR-T細胞療法製品を取り上げます。この製品は、T細胞にCARコンストラクトを導入するもので、標的となる腫瘍細胞や特定の細胞種を攻撃することを目的としています。
通常、その作用機序は腫瘍の排除に関連しており、主に腫瘍細胞を死滅させることで機能します。その手段は様々ですが、標的への結合をトリガーとしてサイトカインを放出して死滅させたり、パーフォリンやグランザイムを放出して細胞膜の完全性を破壊したりすることが考えられます。最終的には、直接的な細胞死滅を確認することが目的となります。
CD4中心のアプローチや活性を考える場合、考慮すべき他の作用機序としては、サイトカイン放出によるT細胞の増殖や活性化、あるいは他の免疫細胞の動員などが挙げられます。
このように、潜在的な作用機序は多岐にわたるため、活性マーカーを確立する機会も複数存在します。ただし、ここでの主要な目的は最終的に腫瘍細胞を死滅させることであるという点を忘れてはなりません。これらのサロゲートマーカーを導入する場合、少なくとも何らかの方法で細胞死滅との相関関係を確立する試みが必要となります。
マトリックス導入
ブレント・モース： では、これまでの概念を統合し、フェーズに応じた適切な対応と、生物学的活性試験へのマトリックスアプローチの適用について見ていきましょう。
この特定の状況では、開発の初期段階で複数の異なるアッセイを開発し始めるかもしれません。ここで強調したいのは、このマトリックスアプローチとは、潜在的な作用機序の異なるタイプ全体に対してマトリックスを適用するものであるという点です。
また、単一の作用機序内でもマトリックスを適用します。例えば、細胞毒性試験において、複数のアッセイを検討する場合です。なぜなら、すべてのアッセイプラットフォームを開発の最後まで維持できるとは限らないからです。成功の可能性を高めるためには、異なる作用機序にわたるアッセイの幅広さを確保するだけでなく、特定の機序内でも複数のアプローチを検討する必要があります。
この例では、最初はIL-2 ELISAをリリース試験の焦点として開始したとします。バリデーションの段階までは順調に進んでいたものの、そこで失敗してしまったとしましょう。
もし、初期段階から特性解析用として他のアッセイを準備し、開発を進めていればどうでしょうか。開発の早い段階で、それらを「目的に適合した適格性評価済み」の特性解析用アッセイとして維持しておけば、いざという時にそれらをリリース試験用アッセイへとスムーズに切り替えることができます。初期からそれらを導入し、性能に関する適切なデータを蓄積していれば、それが可能になるのです。
メソッドブリッジング試験の実施が必要になる可能性は高いでしょう。間違いなく必要になります。しかし、開発の初期段階から一貫してアッセイを構築し、臨床プログラム全体を通じて臨床検体の試験を行ってきたのであれば、アッセイの全容を考慮せずに後回しにした場合と比べて、代替アッセイへの移行ははるかにスムーズに進むはずです。
成功の鍵と要点
成功のための重要な要素
ブレント・モース： まとめに入る前に、これまで触れてきた成功の鍵を改めて強調しておきたいと思います。まず、こうした戦略やアプローチは早期に検討する必要があります。アッセイは可能な限り早期に導入し、事後対応ではなく、先を見越したプロアクティブな姿勢で取り組むべきです。それが組織の負担を大幅に軽減し、リスクを最小限に抑えることにつながります。
議論した通り、アッセイは定量的である必要があります。今回は比較可能性に関するデータや事例を詳しく掘り下げることはできませんでしたが、比較可能性の評価や規格設定において、定量的なアッセイは不可欠です。戦略を立てる際には、この点を必ず考慮してください。
規制への準拠についても触れておきます。初期段階から、規制に準拠したアプローチをとる必要があります。規制当局との合意形成は早期かつ頻繁に行い、積極的にコミュニケーションをとってください。非常に複雑な領域であるため、早い段階から当局と対話を重ねることが成功の鍵となります。
最後に、業界標準の動向を常に把握しておくことが重要です。評価対象とするアッセイの選択肢は多岐にわたるため、可能な限り幅広い選択肢を検討することで、成功の可能性を高めることができます。
全体的な要点
ブレント・モース： 全体的な要点として、フェーズに応じた分析開発についてお話しします。フェーズに応じた分析試験は戦略的なアプローチであり、医薬品開発を最適化するものです。これは、規制要件を満たす信頼性の高いデータを確保することと、リソースの効率化とスピードを可能な限り両立させるためのバランス調整です。本質的にはリスク軽減のアプローチですが、どの段階で何が必要かを正しく理解し、知識を深めておくことが求められます。
また、「フェーズに応じたアプローチ」という概念は、力価試験開発におけるマトリックスアプローチを導入するためのツールとしても活用できます。これも最終的にはプログラム全体のリスク低減につながります。
最後に、冒頭でジョシュが述べたように、今回お話しした概念の多くは広範な内容であり、今後の議論を通じてさらに深掘りしていければと考えています。次回のウェビナーなどで、より詳細なトピックを取り上げる予定ですので、ぜひご期待ください。ご清聴ありがとうございました。それでは、質疑応答に移ります。
質疑応答
オリバー・ボール： ブレント、講演中にいくつか質問が寄せられています。画面共有を停止して、一緒に確認しましょうか。
ブレント・モース： ええ、もちろんです。
オリバー・ボール： では最初の質問です。ブレント、特性解析試験とリリース試験の主な違いは何でしょうか。特にフローサイトメトリーを用いた免疫表現型解析アッセイなどの場合について教えてください。
ブレント・モース： そうですね。その点については、主な違いは適用方法にあると考えられます。一般的に特性解析（キャラクタリゼーション）を考える場合、医薬品や製造工程における特定の属性を評価することになります。初期段階であれば、情報収集を目的としてプロセスの早い段階で行われることもありますし、後期段階であれば、工程内管理規格を設定するために行われることになります。
機能的な観点では、試験の実施方法に必ずしも違いがあるわけではありません。ただし、後のバリデーションを見据えるのであれば、対象となるマトリックスや、場合によっては堅牢性（ロバストネス）が考慮すべき重要な要素となります。
ジョシュ、何か付け加えることはありますか。
ジョシュア・ベケット： そうですね。私が考えていたのは、特性解析とはどちらかといえば最終製品の試験に近いものだということです。
また、バリデーションに適した材料の定義というものもあります。これもスポンサーによって定義が異なる場合がありますが、私としては、そのプロセスを代表する材料であると考えています。明確な答えとは言えませんが、やはりプロセスを代表する材料であるという認識です。
ブレント・モース： では、質問が来ています。「製造プロセスが変更された場合、試験法を再クオリフィケーションおよび再バリデーションする必要がありますか？製品固有のクオリフィケーションやバリデーションを行う方が良いのでしょうか？」
プロセスが変更されたからといって、必ずしも再クオリフィケーションや再バリデーションが必要になるわけではありません。大部分は、最終製品のマトリックスがどのようなものかによって決まると考えます。
製造プロセスの変更に伴い製造サイトも変更され、同じ場所で試験を実施しないのであれば、試験法の移管や同等性の確立について慎重に検討する必要があります。試験法そのものを変更する必要があるとは限りませんが、新しい場所で試験法を確立する以上、比較可能であり、同様の結果が得られることを示す必要があります。また、マトリックスが変更される場合は、それが試験に影響を与えないことを確認するだけで十分です。これは力価試験だけでなく、安全性試験の一部にも当てはまります。
ジョシュア・ベケット： バリデーション実施前にバリデーション計画書の事前承認が必要だと述べましたが、これについて「規制当局による事前承認」なのか、「関係者の合意」なのか、それとも「社内の品質部門による事前承認」なのかという質問がありました。私が言及したのは社内の品質部門による承認のことですが、もちろん、クオリフィケーションやバリデーションの計画については、規制当局から合意を得ておくことを強く推奨します。
ブレント・モース： 特に開発の後期段階や、複雑な試験法を扱う場合にはその通りですね。規制当局も皆さんの成功を望んでいますし、こうした事項について相談に乗ることを歓迎しています。タイプCミーティングなどの対話を通じて、フィードバックを得ることは可能です。
次の質問です。「GMP環境下で業務を行う委託先ラボを利用していますが、試験はどの段階からGMP環境下で行う必要がありますか？」
ブレント、まずはあなたから答えていただけますか？
ブレント・モース： GMPという概念には、その解釈に多少の幅があるかもしれません。私のアプローチとしては、試験法が適切に管理され、十分に文書化されていることが重要だと考えます。つまり、訓練を受けた担当者が業務を行い、記録が適切に保管され、十分な監督体制が敷かれているといった、GMPの精神に従うことが大切です。この点については、品質に焦点を当てたウェビナーで改めて詳しく取り上げても良いかもしれませんね。
ご質問をありがとうございます。後期開発段階において、力価試験が定量的であるべきという点は、明らかに望ましく、不可欠な要件です。しかし、私自身の経験では、初期段階の力価試験はせいぜい半定量的なものが多く、中にはそれ以下のものもありました。これは明らかに患者様のニーズ等に基づいたリスク判断によるものです。DHCでは異なる経験をお持ちでしょうか。
お話しした属性については、後期段階では確かに理想的な目標となります。初期段階であれば、製品への理解が十分でなかったり、作用機序が非常に複雑であったり、あるいは利用可能な試験法が限られていたりと、許容される余地が十分にあります。
そのため、場合によっては半定量的な試験法を用いることも可能であり、後期段階まで持ち越すこともあり得ます。ただし、そのアプローチをとることでどのようなリスクを負うのかを常に念頭に置く必要があります。まず思い浮かぶのは、半定量的な試験法でどのように規格を設定するのかという点です。
最終的に患者様のデータと相関させられるような、意味のある規格を設定できるでしょうか。製造拠点を変更する場合、力価は通常、同等性評価における重要なパラメータの一つとなります。力価試験が定量的でない場合、規格の妥当性を説明する際に非常に苦労することになるでしょう。可能ですので、リスクを認識し、慎重に検討する必要があります。
「QC試験全体において、機能的な生細胞試験からNGSのような分子ベースの力価試験へと移行する動きはありますか」というご質問ですね。
私の経験上、後期フェーズにおいてそのような動きは全くありません。分子ベースの試験や、細胞材料を使用しない代替試験は、開発の初期段階であれば正当化できるケースは確かにあります。例えば遺伝子編集製品の場合、編集率や細胞表面マーカーの割合に基づく力価試験であれば、正当化できる可能性があります。
しかし、開発の後期段階になると、そのハードルは非常に高く、正当化することはより困難になります。
ジョシュア・ベケット： 「『目的に適合（fit for purpose）』という言葉を定義する基準はありますか。それは開発中だがバリデーションは完了していない状態を指すのでしょうか」というご質問ですね。「目的に適合」という言葉は非常に曖昧で、プロセス、製品、試験法、そしてその意図する用途によって異なります。多くの場合、精度や特異性など、一部のパラメータのみを確認する「部分的なバリデーション」を「目的に適合」と呼ぶことがありますが、これについては製品や試験法に関する経験に基づき、個別に正当化する必要があります。
ブレント・モース： 「フェーズ1のリリース試験であっても、試験法のバリデーションは必要ですか」というご質問ですが、これも試験法の用途と安全性との関連性に依存します。厳密に言えば、試験法を正式にバリデーションしなければならないという要件は必ずしもありません。
ただし、重要な要素については考慮が必要です。例えば投与量試験では、細胞ベース製品の測定において、試験法の精度を確立する必要があるかもしれません。もし安全性リスクとなり得る細胞由来の不純物がある場合、それを測定する試験法については、検出限界や特定の範囲における精度を証明する必要があるでしょう。正式な義務ではありませんが、製品の意図する用途を考慮することが重要です。
次の質問です。「細胞治療において、患者様のデータと相関する力価試験は今後見つかると思いますか」
良い質問ですね。「相関」と言っても、力価と効果の間に必ずしも1対1の相関関係があるとは限りません。他のモダリティにおいても、必ずしもそうとは言えないのが現状です。
最終的に規格を設定する際には、安全性と有効性が実証されたバッチ間で共通する力価の属性に基づかなければなりません。定量的、あるいは定量的な結果を得る方法がない場合、つまり半定量的な試験法である場合、確信を持って限界値を設定することが難しくなる可能性があります。
力価に関する多くの領域と同様に、ここには主観的な要素が多く、グレーゾーンが存在します。これらの要件は絶対的なものではなく、ベストプラクティスとして扱われる傾向があります。
ジョシュ、何か付け加えることはありますか？
ジョシュア・ベケット： いいえ、今の説明で十分です。
もう一つ回答しておきたい質問があります。「エンドポイント試験の参照標準として市販の試薬を使用しても問題ないでしょうか。それとも自社で開発する必要がありますか」という点についてです。
ブレント・モース： 正当な理由を説明できる市販の試薬があるのなら、それを使うのが良いでしょう。開発の初期段階において大きな負担となるのは、社内標準品を用意しようとした場合に、その材料を確保するためだけに製造工程全体、あるいはそれ以上の作業が必要になる可能性があることです。ですから、正当な理由を説明できるものが見つかるのであれば、それを利用することに何の問題もありませんし、むしろ素晴らしいことだと思います。
私の経験から言えば、そうした試薬はなかなか見つからないのが現状です。
では、もう一つ質問に答えられそうですね。堅牢性試験はバリデーションに含まれるのでしょうか？この質問は、適格性評価（クオリフィケーション）とバリデーションの厳密さの違いに関するものだと思います。一般的に、ガイドラインに絶対的な決まりはありませんが、適格性評価の段階では、必ずしも多くの堅牢性評価を行う必要はありません。ただし、状況によっては意味がある場合もあります。例えば、使用するアッセイが非常に繊細で温度変化に弱いといった特性が分かっているなら、通常は行われないとしても、あらかじめ検討しておくことは理にかなっています。結局のところ、「意図した用途に適合しているか」という原則に立ち返る必要があるということです。
閉会の挨拶
オリバー・ボール： はい。皆さん、ありがとうございます。まだいくつか未回答の質問が残っていますが、残念ながら時間が来てしまいました。回答できなかった質問については、個別にオフラインで対応させていただきますので、お気軽にお問い合わせください。
締めくくる前に、本日のウェビナー終了後、ウェブサイトにてオンデマンド録画を公開いたしますので、ぜひご覧ください。また、11月と12月に開催予定の次回のウェビナーにもぜひご登録ください。特に次回の規制当局チームとのウェビナーは素晴らしい内容になるはずですし、12月のマネージングパートナーによる2023年総括ウェビナーも非常に有意義なものになるでしょう。本日はお忙しい中、誠にありがとうございました。また次回のウェビナーでお会いしましょう。
ジョシュア・ベケット： ありがとうございました。