2024-04-03
登壇者
はじめに
オリバー・ボール： 皆様、ご参加ありがとうございます。参加者が揃うまであと1分ほどお待ちください。まもなく開始いたします。
それでは、時間になりましたので始めさせていただきます。途中から参加される方もいらっしゃるかと思いますが、皆様、本日は「Unbridled Excellence」ウェビナーシリーズの第6回にご参加いただきありがとうございます。ホストを務めます、Dark Horseの事業開発ディレクター、オリバー・ボールです。
このウェビナーシリーズは、Dark Horseが細胞・遺伝子治療の分野で10年間にわたり培ってきた知見や経験を共有するために企画しました。この10年間で350社以上のクライアントを支援する中で、私たちが特に重要だと感じているのが、細胞・遺伝子治療製品の製造原価と製造可能性の問題です。これは業界の発展と成熟における最大のボトルネックの一つと言っても過言ではありません。そのため、本日はこの課題を解決するためのツールや技術に焦点を当てたウェビナーを開催することにいたしました。
Dark Horseでは、新規のプロセスツールや分析ツール、そしてそれらを市場に投入しようとしている企業を数多く支援しています。製品と市場の適合性（プロダクト・マーケット・フィット）や顧客ニーズの把握だけでなく、製品の設計・開発、デバイスの規制対応など、実務的な側面についてもサポートを行っており、本日はその詳細についても触れていきます。
本日は素晴らしい専門家の方々をお招きしています。エンジニアとして28年のキャリアを持つDark Horseプリンシパルのマイケル・キンジー、業界歴35年の大ベテランであるリチャード・グラント、そしてISCTでの勤務経験を経てMBAを取得し、現在はDark Horseのシニアコンサルタントとして活躍するマデリン・セント・オンジです。後ほどそれぞれ自己紹介をしていただきます。
本題に入る前に、今後のウェビナー予定についてお知らせします。年間を通じて様々なトピックを取り上げる予定ですので、ぜひご注目ください。前臨床戦略とIND（治験薬申請）へのロードマップ、IND申請書類の作成、そして施設運営の最適化とキャパシティプランニングなど、興味深いテーマを予定しています。
本日のプレゼンテーションの最後に、皆様からの質疑応答の時間を設けています。ご質問がある方は、Zoom画面下部のQ&Aボックスからお送りください。パネリストが回答いたします。時間の都合上すべてのご質問にお答えできない場合は、後ほど個別に対応させていただきます。
また、本日のウェビナーは後日オンデマンドで配信いたします。同僚の方と共有したい場合や、もう一度見返したい場合は、ウェビナー終了後に配信される案内をご確認ください。
それでは早速、本日のパネルディスカッションの内容に入っていきましょう。まずはリチャードさん、あなた自身とパネリストの紹介をお願いします。それではお願いします。
リチャード・グラント： オリさん、ありがとうございます。リチャード・グラントです。私は機械工学を専門としており、これまで一貫して装置や消耗品開発の分野でキャリアを積んできました。ですから、私が製品開発について語る際は、医薬品そのものではなく、装置や消耗品に焦点を当てたものになります。
オリさんからは業界歴35年と紹介されましたが、正確には細胞治療業界で20年です。ちょうど20年前の今日、樹状細胞療法の閉鎖系自動化を支援するためにArgosに入社しました。その後、Invitrogenで17年間、製品開発や細胞治療グループのマネジメント、プロジェクト運営に携わりました。その後、マサチューセッツ州のFluidigmにスカウトされ、音響細胞選別・洗浄技術の商用化を支援しました。この技術は後にMerckに買収され、Merck Milliporeに統合されました。Dark Horseには約1年前から参画しています。それではマイケルさん、自己紹介をお願いします。
マイケル・キンジー： はい、リチャードさん、ありがとうございます。マイケル・キンジーです。Dark Horseでプリンシパルを務めており、参画して2年になります。医療機器および細胞・遺伝子治療の分野で、バイオプロセス製造装置の観点から20年以上の経験があります。特に、デンバーのすぐ西にあるコロラド州レイクウッドのTerumo BCTでの経験が深く関わっています。
Terumo BCTは、血液成分治療用アフェレーシスおよび細胞技術の世界的リーダーです。最初の10年以上は、複雑な消耗品の大量生産やオペレーションに携わりました。血液バッグ用の全自動RF溶着システムの設計・開発ではリードエンジニアを務めました。このシステムは1サイクルあたり4つのバッグを12秒で溶着できるもので、いわゆる「3秒でリークテスト済みバッグ」を実現しました。
その後、COBE Spectra Optia製品の設計チームでプロダクトエンジニアを務め、製品開発部門へ異動しました。そこではエンジニアリングマネージャー兼システムエンジニアとして、10年以上にわたり細胞拡大システム「Quantum」（現Quantum Flex）の開発を主導しました。プロトタイプから商用化、そして市場投入後のサポートまで、製品開発のライフサイクル全体を経験できたことは非常に貴重な財産です。マデリンさん、お願いします。
マデリン・サン・オンジュ： 皆さん、こんにちは！Dark Horseでシニアコンサルタントを務めているマデリン・サン・オンジュです。細胞・遺伝子治療業界で9年間の経験があります。オリさんが言及した通り、最初の6年半から7年は国際細胞遺伝子治療学会（ISCT）で業界関連の活動を統括していました。Dark Horseには2年前に加わり、現在は主に商用戦略、市場調査、デューデリジェンスプロジェクトを担当しています。今回議論するようなツールや技術を開発するクライアントの支援も行っています。
それでは本題に入ります。アジェンダについては手短に説明します。これは本日のウェビナーで議論する主要な検討事項のプレビューです。オリさんが言ったように、セッションの最後に質疑応答の時間を設けています。Zoomの機能を使って、パネリストへの質問をぜひお寄せください。終了までにできる限りお答えしたいと思います。
本日は、バイオプロセス装置の開発と、科学的に裏付けられた斬新なアイデアが生まれた後の重要なステップに焦点を当てます。開発の各マイルストーンを効率化するためのベストプラクティスや機会を共有し、製品開発の初期段階から商用化を念頭に置くことの重要性をお伝えします。本日の主なトピックは以下の通りです：顧客ニーズの把握と市場規模・ビジネスモデルの検討、プロトタイピングと初期の顧客調査を通じたMVP（実用最小限の製品）の考え方、消耗品の検討とサプライチェーンの確保、製造プロセスと規制要件への適合、アーリーアダプターによるプロトタイプテストを通じた顧客エンゲージメントと初期段階での製造原価低減、そして最後に、製造のスケールアップに重点を置いた市場投入準備についてです。
プロダクトマーケットフィットと顧客理解
まずはプロダクトマーケットフィットについて、「どのような問題を解決するのか」という問いを中心に見ていきます。クライアントを支援する際に行う主要なステップをケーススタディとして紹介しますが、今回の事例はプロダクトマーケットフィットの枠を超えた内容となります。
このクライアントは、遺伝子編集コンストラクトのデリバリープラットフォームについて、プロトタイプと確立されたパートナーシップを持っていましたが、ユーザー要件と市場機会への理解を深めたいと考えていました。そこでDHCは、まず「ボイス・オブ・カスタマー（顧客の声）」調査を実施しました。目的は、このプラットフォームのターゲットアプリケーションを明確にし、期待される性能指標や、既存技術において顧客が抱えている課題を特定することでした。
次に、調査から得られた知見とクライアントの初期計画を組み合わせ、このプラットフォームのターゲット顧客を定義し、現在および将来の潜在顧客数の全体像をフレームワーク化しました。
続いて、競合技術の長所と短所を評価し、クライアントのプラットフォームが市場でどのような位置付けになるかを検討しました。ステップ1から3までがプロジェクトのフェーズ1にあたります。今回はこの段階で「品質機能展開（House of Quality）」は使用しませんでしたが、これはマイケルが後ほど詳しく説明する別の手法として活用可能です。
続くタスク4と5では、クライアントのGMP戦略の策定に注力しました。GMPロードマップの構築、ギャップ分析とリスク評価を行い、装置開発を委託するエンジニアリング企業との連携をサポートしました。
このケーススタディを取り上げたのは、統合的なワークフローの好例だからです。クライアントはターゲット市場への理解を深め、MVPを調整し、ロードマップ支援を通じてGMP計画を策定し、さらに他のベンダーを管理するプロジェクトマネジメントの恩恵を受けることができました。
このプロジェクトでは、必要な専門知識に応じて、延べ6〜8名のDark Horseチームメンバーが関与しました。今回の事例は18ヶ月にわたるものでしたが、各ステップやタスクは個別に実施することも可能です。統合的なサポートのメリットはまさにそこにあります。それでは、プロダクトマーケットフィットについてさらに詳しく議論するため、リチャードさんにバトンタッチします。
リチャード・グラント： マデリン、ありがとうございます。私は細胞・遺伝子治療市場向けのツールや技術を提供するサプライヤーの立場からお話しします。サプライヤーの責任とは何でしょうか。まず第一に、製品が機能することを証明することです。それは単にエンジニアの頭の中で機能し、要件を満たしているというだけでなく、市場のニーズを満たしていること、そしてそのニーズを満たすことで、少なくとも一つの重要なパラメータにおいて、できれば複数のパラメータにおいて競合他社よりも優れていることを証明しなければなりません。それは生存率や回収率かもしれませんし、治療法のコスト意識が高まる中では、間違いなくコストも重要です。しかし、単一の要素だけでなく、複数の要素で優位性を示すことが重要です。
次に、製品の供給体制を確保する必要があります。ここ数年、市場に投入された多くの製品を見てきましたが、注文を受けた際に機器を適切に提供できていないケースが目立ちます。さらに悪いことに、より頻繁に見られるのが消耗品の供給不足です。信頼性が高く、当然ながら滅菌済みで、確実な消耗品をタイムリーに供給できるかどうかが、多くの機器プロバイダーにとっての課題となっています。
製品開発および製造において、機器や消耗品の使用に関する技術サポートを提供する必要があります。この2つは異なります。製品開発においては、顧客のプロセスに合わせて機器のワークフローを最適化できるようエンジニアがサポートする必要があります。一方、製造段階では、推奨され承認されたプロセスでのみ使用されるよう、機器を固定（ロックダウン）できるようにしなければなりません。つまり、サポートにおいて重視すべき点が異なるのです。
細胞治療市場で開発・使用されている機器の多くは、当初、研究室用の機器として開発されたものです。そのため、ある程度の柔軟性はありますが、製造には必ずしも適していません。現在この市場に参入するのであれば、製品に2つのモードを持たせる必要があります。一つは製品開発やプロセス開発に使用できるモード、もう一つは製造用に固定され、適切にレポートを出力できるモードです。また、顧客は細胞・遺伝子治療のスポンサーであり、あなたの製品はCMC（化学・製造・品質管理）の一部になるということを忘れてはなりません。顧客はそれに関するすべてを知る必要があり、マスターファイルの観点からそれが何を意味するかについては後ほど触れます。しかし、あなたの責任は、顧客が自身のプロセスで製品を使用できるように開発することであり、プロセスを複雑にするのではなく、価値を付加しなければなりません。
それでは、マイケルにバトンタッチします。
製品開発と要件定義
マイケル・キンジー： 製品開発において、どのように問題を解決するか。不動産の世界で「立地、立地、立地」と言われるように、細胞・遺伝子治療の製品開発においては「要件、要件、要件」がすべてです。すべては要件に始まり、要件に終わります。優れた要件定義書とは、必要な長さであり、それ以上でもそれ以下でもありません。書かれた要件と書かれていない要件の間に、非常に繊細なバランスが存在するのです。
要件を策定するための戦略やアプローチは数多く存在します。特に後ほど触れるMVP（実用最小限の製品）を考える場合はそうです。市場に投入するための最低限の性能基準を設定し、それを将来的な目標値と整合させることで、市場で真に優れた製品を目指すことができます。また、機能や特徴の中には、後のバージョンで導入できるものもあります。こうした考え方は、設計チームが目指すべき方向性を理解する助けとなります。つまり、適切に書かれた要件定義書は、設計が何を達成すべきかというビジョンを示し、そのニーズをどのように満たすかは設計チームに委ねるのです。
また、要件定義書はエンジニアリングチームにとって「完了の定義（Definition of Done）」を明確にする役割も果たします。設計エンジニアは設計を繰り返すことに長けているため、無限ループに陥る可能性があるからです。さらに、要件はトレーサビリティマトリックスの基礎となります。特にソフトウェアや多様なテストケースを含む複雑なシステムでは、設計サイクル全体を通じてこれらを管理する必要があるからです。
要件の妥当性を確認することは、それが正しいものであることを保証するために不可欠です。すべての要件にはコストが伴うからです。マデリンがVOC（顧客の声）について触れたように、検討すべきもう一つのツールとして「品質機能展開（House of Quality）」があります。簡単に言えば、これは効率的な品質機能展開の手法です。顧客の声から得られたニーズを、特徴や機能といったエンジニアリング設計要件へと変換します。私が好むユーザーニーズの一つに「使いやすさ」がありますが、ネタバレすると、これを検証するのは困難、あるいは不可能に近い課題です。
品質機能展開は、リソースの優先順位付けを行い、リソースを効率的に活用するためにも役立ちます。また、市場製品に対する優れた製品のベンチマークを定義し、相反する要件の解決にも着手できます。例えば航空業界では、飛行あたりのコストと燃料消費を最小限に抑えつつ、乗客数を最大化したいという要望があります。しかし、重量が増えれば燃料消費も増えるため、矛盾が生じます。その場合の最適な設計とは何でしょうか。
要件には、単一で、曖昧さがなく、設計に依存しないという属性が必要です。「曖昧さがない」とは、解釈の余地がなく、意味が一つに定まっていることを指します。これにより、設計エンジニアが「えっ、その要件ってそういう意味だったの？」と言うような、土壇場でのトラブルを回避できます。
また、要件は測定可能であるべきです。公差を伴う公称仕様を定め、適切に記述されていれば、テストや検証プロトコルのための事前の合格基準となります。測定できないものは、要件とは呼べません。
リチャード・グラント： ええ、ここで補足したいのは、要件は製品開発の基礎となる文書だということです。マイケルが指摘したように、非常に明確で、受け入れ可能なものである必要があります。しかし、これは生きた文書であり、プロセスを通じて変化することもあります。それでも製品の土台であることに変わりはなく、非常に早い段階で正しく定義することが極めて重要です。マイケル、どうぞ。
マイケル・キンジー： その通りです。もう一つ重要なのがリスクベースのアプローチです。バイオプロセス製造機器の場合、ICH Q9への準拠が強く推奨されます。顧客もこの基準に従っている、あるいは従うべきだからです。これは医療機器のISO 14971と非常によく似た、非常に堅実なリスク管理基準です。将来的に製品が医療機器として分類される可能性がある場合、すでにこの基準に準拠していれば対応がスムーズです。いずれにせよ、これらは非常によく似ています。GAMP 5も、コンピュータ化されたシステムに準拠するためのリスクベースのアプローチです。
リスク管理プロセスの鍵は、包括的かつ体系的であり、危害の原因となる危険源を特定することです。リスク分析にはさまざまなツールが使用できます。FMEA（故障モード影響解析）では、重大度と発生頻度のスコアリングシステムを使用し、いわゆる「信号機評価」へと導きます。これにより、危険源とそれが引き起こす危害をスコアリングできます。ただし、赤信号は通常、死亡や不可逆的な深刻な危害を意味することを忘れないでください。そのような製品はそもそも出荷すべきではありません。この場合、危害そのものが重大であるため、危害の重大度を低減することは通常できません。
リスクを低減するもう一つの方法は、故障モードの原因となる事象の発生頻度を抑えることです。これは、作業や労力、リソースの優先順位を決定する際の手法でもあり、プロジェクトを頓挫させかねない重大なリスクに最初に取り組むことを意味します。重要度の低いリスクの多くは、設計管理を適用することで解決可能です。これらへの対応は継続できますが、時間とコストがかかる点には留意が必要です。
サプライヤーの立場では、顧客が製品をどのように使用しているか把握できず、患者にどのような危害が及ぶ可能性があるか分からないという課題があります。しかし、微粒子、エンドトキシン、抽出物や浸出物といった不純物は、常に懸念すべき対象です。リスク管理は可能な限り早期に開始し、設計チームが製品から欠陥を排除するための時間と情報を確保できるよう、継続的なプロセスとして運用することが重要です。
リチャード・グラント： リスクに関して一つ申し上げたいのは、治療上のリスクと、生物学的・科学的背景に基づく性能上のリスクを明確にすることが重要だということです。これらは私が「プロジェクトを頓挫させるリスク」と呼んでいるものです。これらは、エンジニアリングにおける単純かつ困難な課題に取り組む前に、早期に解決しておく必要があります。つまり、製品化の可否に関わるリスクなのか、それとも単にプロジェクトの納期に影響するリスクなのかを見極める必要があります。科学的なリスクや、答えが不明なリスクには早期に対処しなければなりません。マイケル、ありがとうございます。
マイケル・キンジー： では、開発エンジニアリングチームとサポートチームの編成についてお話しします。新しい細胞・遺伝子治療の技術ツールや技術を立ち上げるには何が必要でしょうか。もちろん、技術の複雑さや新規性に依存しますが、システム全体を開発する一般的な設計エンジニアリングチームには、電気エンジニア数名、計測機器や装置、消耗品を担当する機械エンジニアが必要です。これらは全く異なる領域です。通常、ソフトウェアには何らかのファームウェアも含まれます。
ソフトウェアのライフサイクル開発に取り組む場合は、チームにソフトウェア品質保証担当者を入れるべきです。また、複数の領域にまたがるシステムであれば、それらを統合するシステムエンジニアを配置することをお勧めします。技術によっては、専門分野の担当者が必要になることもあるでしょう。これらに加え、一般的なビジネス実務や業務運営を支えるサポートチームも必要となります。
「品質の家（House of Quality）」ドキュメントについてですが、これはプロセスの初期段階で作成し始めます。これは、サポートチームと設計エンジニアリングチームの間で交 わされる合意のようなものです。マーケティング、営業、製造など、あらゆる関係者が関与し、製品に何が求められているかを可視化します。懸念事項があればこの段階で提起し、早期に対処することが重要です。では、リチャードさん。
設計管理とテスト
リチャード・グラント： 素晴らしい。チームが編成され、すべてが動き出しました。では、その後に生じる設計の混乱をどう管理すべきでしょうか。さまざまなツールがありますが、重要なのは機能の優先順位付けと、先ほど議論したリスクの管理です。
ここでアジャイルについて少し触れます。従来のウォーターフォール型の製品開発では、機械や電子機器の課題を早期に解決し、部品を調達しますが、ソフトウェアはプロジェクトの終盤まで完成しません。そのため、すべてを機能させるために土壇場で大慌てすることになり、サブシステムやシステム全体をソフトウェアで動かしてみるまで判明しなかった機械的・電気的な問題が露呈することになります。
アジャイルをソフトウェア開発に取り入れる利点は、エピック、ストーリー、ユースケースに細分化できることです。ソフトウェアの小さな部分を実際に動作させ、それを使ってサブアセンブリやコンポーネントを早期に検証できます。これにより、最終製品に至る前に、他の設計上の問題を早期に引き出すことが可能になります。
次に、MVP（実用最小限の製品）の概念に移ります。これは製品の基本バージョンであり、比較的安価かつ迅速に構築できます。しかし、製品に求められる主要な機能はすべて備えています。初期段階で各モジュールを検証していれば、従来の製品開発よりも早く、アーリーアダプターや市場に製品を届けることができます。これにより、テストを行い、動作を確認し、市場からのフィードバックを早期に得ることが可能になります。これがシステム統合に役立ちます。リソースの平準化は、製品開発プロセスにおいて常に調整が必要な要素です。
それではテストに移りましょう。MVPが完成したとして、それが機能することをどう確認するのでしょうか。先ほど、サブシステムを早期に動作させ、エンジニアリング上の性能特性を評価することについて触れました。当然、要件定義書があり、要件を満たしているかを測定するためのトレーサビリティマトリックスもあります。つまり、あらかじめ決められた合格基準があるわけです。
当然ながら、業界の標準規格に準拠して進める必要があります。また、装置や消耗品を検証するためのテスト手法も開発済みでしょう。統計的に妥当なサンプル数を測定し、性能の極端なケース（コーナーケース）を含めることが重要です。Fluidigm社では、細胞の流量が少ない場合や細胞数が少ない場合に、音響性能の限界領域で問題が発生することを経験しました。テストプログラムを充実させ、十分な数のアイテムをテストし、発生しうる特殊な状況下でもテストを行うことで、技術に対する真の信頼性が得られるのです。
ユーザビリティテストにも力を入れる必要があります。マイケルが先ほど触れた「使いやすさ」についてです。消耗品のセットアップにどれくらいの時間がかかるか、それは要件として測定されているか、遵守可能か。ユーザーがソフトウェアを設定する際、操作は明確か。迅速かつ簡単に使えるワークフローになっているか。これらを測定することで、システムの使いやすさを客観的に評価でき、市場における競争力にもつながります。
信頼性テストは、私が特に重視している点です。早期に開始し、継続してください。プロトタイプをラボで放置せず、長期的な動作を確認するための反復的な機能テストに活用しましょう。モジュールが完成次第、サブシステム統合テストを開始してください。設計変更を管理するプロセスを確立し、変更箇所がテストプログラムにどのような影響を与えるかを確認します。その後、製造プロセスの検証へと進み、ユーザーの現場に装置を設置し、彼らのテスト環境や製品への期待に適合しているかを確認します。
マイケルにバトンを戻します。
規制経路とコンプライアンス
マイケル・キンジー： 規制上のプロセスについてですが、バイオプロセス用の製造装置は医療機器には該当しません。しかし、「自分の製品は医療機器にあたるのか？」という質問をよく受けます。これは、製品の意図する用途や、将来的な用途の計画によって決まります。また、どのようなマーケティング上の主張を行う予定かも重要です。疾患の治癒、治療、緩和、予防に関する主張を行うのであれば、医療機器とみなされる可能性が非常に高いでしょう。その場合、FDAの21 CFR 820や、該当する場合はISO 13485への準拠が求められます。これらはどちらも明確に定義された規制基準であり、期待される要件も詳細に定められています。
バイオプロセス製造装置はcGMPシステムであるか、あるいは治療用細胞の製造に使用されることになります。そのため、GAMP 5を活用するのも非常に有効な基準です。システムは、ハードウェア、電気・機械計装・設備、ソフトウェア、消耗品という3つの異なるコンポーネント（領域）で構成されます。各領域では設計へのアプローチが異なりますが、品質保証、リスク管理、ユーザビリティ、信頼性はすべて統合されなければなりません。つまり、各領域間のインターフェースを管理する必要があり、要件定義を通じてそれを行うことを推奨します。
リチャード・グラント： cGMP製品があり、生物学的製剤を製造しているとします。どのような道筋をたどるべきでしょうか。ここには「スポンサー（開発企業）の道」と「装置開発者の道」の2つがあります。スポンサーは、自社の治療法が製造可能であり、患者に良い影響を与えることを証明したいため、できるだけ早く臨床試験に進みたいと考えます。これは、装置プロバイダーが求める徹底的かつ詳細な製品開発プログラムとは、ある種対立するものです。
この急ぎのニーズと製品の可用性という課題に対し、「研究用（RUO）装置」という道を選ぶことで対応できます。これにより、顧客に対してcGMPを段階的に導入することが可能になります。つまり、主張レベルを抑えた装置と消耗品を提供すればよいのです。初期製品に対する主張はcGMP製品よりも限定的であるため、技術開発者としての作業負荷を軽減できます。
その補完として、顧客は貴社の装置と消耗品を第I相試験の製造に使用できます。装置に電子バッチ記録機能が備わっていない場合でも、顧客側が十分に定義された手書きの標準作業手順書（SOP）や文書管理を行うことで、その不足分を補うことができます。
もちろん、技術プロバイダーとして、21 CFR 210および211で定められた医薬品製造および最終医薬品に関する規制に準拠する製品開発を継続する必要があることに変わりはありません。しかし、装置や消耗品を開発する過程で、それらを段階的に組み込んでいくことは可能です。
スポンサーと技術プロバイダーの双方が「品質バイデザイン（QbD）」プロセスを採用すべきです。要件を入力し、仕様を定め、設計を行い、検証する。製品、プロセス、装置のいずれにおいても、標準的で高品質な設計プロセスは非常に似通っています。技術プロバイダーとしては、スポンサーが「品質ターゲット製品プロファイル（QTPP）」をまとめ、装置から目的の製品を得られるよう、その適合性を実証できる製品を提供しなければなりません。スポンサーは重要品質特性（CQA）を特定する必要があり、貴社の装置は試験を通じてそれらを実証できる製品を製造できなければなりません。
最後に、欧州市場に展開する製品はすべてCEマークを取得する必要があります。これは欧州で展開する装置にとって実質的に必須の電気安全基準です。自己適合宣言プログラムですが、開発プログラムに組み込んで遵守する必要があります。米国市場にも同様の電気安全基準があり、Underwriters Laboratory（UL）などの機関による試験が求められます。
再び私からお話しします。細胞治療プロセスに導入する技術製品がある場合、「ドラッグマスターファイル（DMF）」という言葉をよく耳にするでしょう。これは一体何なのか、そして本当に必要なのかについて解説します。
マスターファイルとは、FDAへの自発的な情報提出のことです。スポンサーは、FDAが貴社の装置や消耗品の内容を審査済みであると確信できるため、機密性の高い独自の情報をスポンサーに詳細まで開示する必要がなくなります。貴社がFDAに情報を提出し、ファイルとして保管されます。FDAはそのファイルが医薬品スポンサーの治験薬申請（IND）で参照されるまで、審査を行うことはありません。
しかし、ファイルはそこに存在し続けます。装置・消耗品開発者にとって、これは技術を文書化し、FDAの承認準備を整えておく一つの方法です。製品を市場に出すまでの過程で、複数の潜在的なクライアントに機密情報をすべて開示する必要もありません。初期の文書作成負荷や継続的なメンテナンスは発生しますが、独自の機密情報を守りつつ製品を市場に送り出すための有効な手段です。
それでは次に進みます。
主な課題と教訓
マイケル・キンジー： いくつかの重要な課題についてお話しします。可能な限り「土壇場での対応」は避けましょう。初期段階の製品開発には現実があります。例えば、コストに対する驚きです。顧客の製品需要は少量であるため、臨床試験にかかる時間を考えると、サプライヤーからの見積もり、特に消耗品が高額になりがちです。言い換えれば、少量生産は売上原価の高騰を招くということです。
通常、発売後までボリュームディスカウントは適用されません。消耗品であれば、数十万から数百万単位の話になります。もう一つの驚きは、初期製造品のほとんどが試験に回されるという点です。顧客が必要とするのは5〜10個かもしれませんが、性能試験のサンプリング計画によっては、100〜300ユニットが必要になることもあります。
Dark Horseでは、過去に協力したことのある受託エンジニアリンググループのデータベースを保有しており、彼らのビジネスモデルはこうした初期の少量ニーズをサポートしています。また、製品開発から製造への移管、そして将来的なスケールアップや商業化までを一貫して行える「ワンストップショップ」のようなパートナーも存在します。
Dark Horseが提供できるもう一つの価値は、貴社の製品に対する公平な評価です。当社には細胞・遺伝子治療の専門的なオペレーターやエンジニアが在籍しており、貴社の製品を実際にテスト運用することが可能です。いわば「試運転」を代行することで、顧客が初期段階で遭遇しがちな回避可能な問題を未然に防ぎます。また、すでに製品が現場に導入されている場合でも、ユーザーやエンジニアリングの観点から、顧客がどのように製品を使用し、どのような体験をしているかを現地で評価し、そのフィードバックを貴社に提供いたします。
マイケル・キンジー： プロトタイピングから得られる教訓についてお話しします。プロトタイピングの設計段階では、タマネギをイメージしてください。皮をむくように、次々と新しい発見や学びが得られます。ですから、設計上のリスクが高い技術的要素をターゲットにして、可能な限り迅速に進めてください。これにより、素早い学習が可能になります。そして、継続的にフィードバックを得ながら、特定したキーオピニオンリーダーや、VOC（顧客の声）調査を行った潜在顧客と連携を続けてください。
次に、「動作する」ことの定義についてです。当たり前のように聞こえるかもしれませんが、実はそうではありません。特に、最小限の実行可能な製品（MVP）として「十分な品質」を定義する場合、さまざまな要素が絡んできます。「何をもって十分とするのか？」を考える必要があります。どのくらいの期間、あるいは何サイクル動作すればよいのか、どのような条件下で、システムの信頼性はどの程度か。こうした「動作する」ことの定義に、しっかりと時間を割いてください。細胞培養を例に挙げると、これは24時間365日のプロセスであり、細胞は休んでくれません。複雑なシステムには、問題が発生する可能性が数多く潜んでいるのです。
もう一つの重要な点は、製品の設計と製造プロセスを徹底的に検証することです。コストがかかることは承知していますが、投資する価値は十分にあります。有効なプロトタイプが完成したら、意図的に検証を行ってください。「本当に実現可能か？」を問い、少数ではなく多数の試作機を製造する計画を立てます。もちろん、その大半は廃棄することになるでしょう。しかし、欠陥は後になってからよりも、早い段階で見つける方がはるかに良いのです。顧客に見つけられる前に、自ら欠陥を発見することが重要です。
一例を挙げましょう。私がテルモBCTで「COBE Spectra」の製品エンジニアを務めていた際、上司の計算によると、私たちは2,000万キット以上の成分採血キットの製造を支えてきました。この消耗品は非常に複雑で、200以上の手作業による組み立て工程があり、約90の部品で構成され、45秒ごとに完成品がラインから流れてくるというものでした。それでも製品には欠陥が発生しました。数は多くありませんでしたが、それらにはサポートが必要でした。
製品開発における設計変更のコストは、開発初期なら「1セント」ですが、製造段階では「10セント」、そして商用化後に現場で問題が発覚すれば「数ドル」かかることを認識してください。すべては相対的なものです。CAPA（是正処置・予防処置）による予防的措置に時間を割くことを強く推奨します。医薬品や生物学的製剤においては、Subpart J, Section 211.192がCAPAに該当します。設計段階で欠陥を排除しておくことは、将来的に製造現場で継続的な是正処置に追われるよりも、はるかに効率的です。
試験方法の開発とバリデーションには、設計そのものと同じくらいの時間がかかることがあります。設計が完了してから「さて、どうやってテストしようか？」と考えるような状況には陥らないでください。それでは遅すぎます。適合性を証明するための公的な規格が存在しない場合、試験方法を独自に開発する必要が出てくる可能性が高いからです。これには時間と労力がかかります。適切なバリデーションを行い、正しい試験方法であることを確認してください。リチャード、お願いします。
リチャード・グラント： まとめに入ります。バイオプロセス機器の開発を成功させるための鍵は、マデリンが先ほどのプロジェクト計画で触れたように、18〜24ヶ月のプロジェクト期間を見込むことだと考えています。もし、すでに実証済みの科学的応用から始めるのであればの話です。「細胞処理の新しいアイデアがある。うまくいけば24ヶ月以内に機器と消耗品を市場に出せる」といった不確実な前提ではありません。マイケルと私は、18〜24ヶ月で市場投入を実現した製品を数多く見てきました。それらに共通しているのは、実証済みの科学的応用をベンチスケールのプロセスに落とし込んでいるという点です。
では、何をすべきでしょうか。顧客自身が理解している以上に、顧客のことを理解しなければなりません。先ほどマイケルと話していたのですが、ヘンリー・フォードが市場調査をした際、人々は「もっと速い馬が欲しい」と言いました。しかし、彼は自動車の必要性を導き出しました。顧客が欲しがっていたものではなく、顧客が本当に必要としていたものを提供したのです。
貴社の製品が市場のニーズを満たし、競合製品よりも優れていること、できれば性能が高く、かつ安価であることを証明しなければなりません。昨今は特に低コスト化が求められています。治療にかかる製品コストを抑えるという圧力は確実に存在します。しかし、コストだけでなく、パフォーマンスの面でも確固たる根拠を持つ必要があります。
要件定義は製品の基盤です。これほど強調してもしすぎることはありません。要件定義書は「生きている文書」ですが、それでも正しく作成する必要があります。明確でなければなりません。マイケルが言ったように、要件定義書は必要な長さであるべきで、それ以上でも以下でもいけません。要件そのものも、的確かつ測定可能である必要があります。
まずはリスクの高い設計課題から着手してください。製品の存続に関わるような、科学的に未検証の要素は、初期段階のテストで重点的に扱う必要があります。テストから得られる学びを最大化しましょう。「早く失敗し、頻繁に失敗する」ことが大切です。自信があることではなく、懸念があることをテストしてください。これらのプロセスすべてが、最小限の実行可能な製品（MVP）を定義する助けとなります。
MVPを世に出し、実際に動作させ、テストを行い、顧客に使ってもらいましょう。もし顧客がプロトタイプを返品してくるようなら、それは実行可能な製品とは言えません。顧客が手放したくないと思うような製品にするために、さらに努力が必要です。顧客が製品に満足していれば、手元に置いておくためにあらゆる理由を見つけてくれるはずです。もし顧客が簡単に返品してくるようなら、何かがうまくいっていない証拠です。
規制当局への承認ルートを選択してください。先ほど議論した通り、RUO（研究用）からcGMP（医薬品適正製造基準）承認を目指すのであれば、開発の初期段階から明確な戦略を立てる必要があります。
最後に、パートナーの選定は慎重に行ってください。すべてを自社内で行うことは不可能です。スキルセットや特定のエンジニアリング分野が不足することもあるでしょう。助けてくれる専門家を見つけてください。彼らと信頼関係を築き、二人三脚で協力して製品を市場に送り出し、市場のニーズを満たしていきましょう。
ありがとうございました。以上で終了です、マデリン。
質疑応答
マデリン・サン・オンジ： 残り15分ほどとなりましたので、質疑応答に移ります。まだ質問を投稿されていない方は、ZoomのQ&A機能をご利用ください。
先ほど少し触れた内容に関連する質問から始めたいと思います。まずリチャードさん、次にマイケルさんにお聞きします。細胞・遺伝子治療のツールや技術に新規参入する企業が直面する最大の課題は何でしょうか。細胞・遺伝子治療がこれほどまでに難しい理由は何なのか、また、新規参入企業が製品開発の過程で特に注意すべき最大のハードルは何だとお考えですか。
リチャード・グラント： そうですね。クライアントの誰もが最初に口にするのは「私の細胞は特別だ」「私のプロセスは他とは違う」という言葉です。そのため、装置をカスタマイズしたいと考えるわけです。先ほども述べたように、彼らが使用している装置の多くは科学研究用のものであり、彼らが必要とする作業に特化して設計されていない場合があります。そこで私が多くの現場で採用してきたアプローチは、プロセス開発段階では柔軟性を持たせつつ、製造段階ではGMPモードに固定できるような装置を設計することです。
その他の課題としては、市場での認知度が挙げられます。スタートアップ企業の場合、既存の技術を置き換えて自社製品をどう差別化するかが重要です。臨床試験で他社の装置を排除して自社製品を採用してもらうには、圧倒的な優位性が必要です。他社の臨床試験で使われている装置を入れ替えるには、膨大な作業とプロセスへのコミットメントが伴うからです。
一方で、新しい技術であれば臨床試験に採用されやすいという側面もありますが、まだ試験が始まっていない段階であれば、製品が市場に出るまでに長い年月とリスクを負うことになります。この点はよく検討しなければなりません。また、マイケルさんが先ほど触れたように、消耗品の製造については、初期の生産量は少なく、使い捨て技術の複雑さは高いため、製造パートナーを見つけるのが困難です。
こうしたメーカーからの供給は、これまで断続的で品質も安定していませんでした。これも課題です。使い捨て製品の製造で利益を上げられる企業を見つけるのは容易ではありません。また、自家細胞から他家細胞へと移行する中で、使い捨て製品を用いたバッチサイズが大きくなれば、使い捨て消耗品の需要量自体は減少していくでしょう。これも市場にとって新たな課題となります。
マイケルさんにバトンを渡す前に、最後にもう一つ。ビジネスモデルについてです。どのようなビジネスモデルを構築するつもりでしょうか。市場から冷ややかな目で見られているモデルもいくつか存在します。技術をどのように収益化し、かつ顧客を遠ざけないような方法をどう実現するのか。マイケルさん、いかがでしょうか。
マイケル・キンジー： リチャードさん、補足させていただきます。リチャードさんがおっしゃったように、顧客は皆「自分の細胞は特別だ」と考え、独自の培養方法を持っています。その顧客だけでなく、同じように考えている他のすべての顧客にも対応できるシステムをどう設計するかが鍵です。つまり、システムは10通りの異なるニーズに応えられなければならないのです。
また、タイミングも重要です。非臨床試験の段階であれば、スポンサーである顧客がIND申請やCMCセクションにその技術を組み込むのは比較的容易です。しかし、そこから治療薬として承認されるまでには、おそらく10年かかります。一方で、開発の後期段階であれば、比較試験（コンパラビリティ試験）という大きな壁があり、多大な労力を要します。市場参入の障壁は非常に現実的なものであり、それを認識しておく必要があります。
マデリン・セント・オンジ： お二人ともありがとうございます。他にもいくつか質問が来ています。リチャードさんが触れたマーケティング、商業化、ビジネスモデルに関する質問です。顧客に対してどのようなアプローチを確立すべきでしょうか。この質問はビジネスモデルだけでなく、開発初期のパートナーシップについても言及しているようです。ベストプラクティスとして何が推奨されますか。
リチャード・グラント： 非常に良い質問ですね。答えは一つではありません。ご存知の通り、治療プロセスのわずか一工程に自社の技術を組み込むために、まるで「長男を人質に取る」ような法外な対価を要求する企業も存在します。これでは導入のハードルが高すぎます。そうした企業がこれまで成功してきたのは、他に代替手段がなかったからです。しかし、今後製品が増えるにつれ、顧客は技術プロバイダーに対してより現実的な要求をするようになるでしょう。
技術プロバイダー側も、製品の商業化においてより妥当な姿勢を示す必要があります。最終的なスポンサーと技術プロバイダーの間で、どのような道筋をたどるべきか対話を持つべきです。ロイヤリティ方式にするのか、あるいは初期費用のみにするのか。装置のコスト、消耗品のコスト、そして生産量が増えるにつれてコストがどう下がっていくのか。これらは対話によって決めるべきです。エンジニアは開発プロセスにおける消耗品や装置のコスト限界を提示できます。それをもとに、自社にとって最適なビジネスモデルを導き出す必要があります。顧客がどれだけ購入する意思があるか、どのような支払い方法を望んでいるか、どのような財務条件であれば納得できるか。こうした対話を早期に始めることが、長期的な成功には不可欠です。
マデリン・セント・オンジ： ありがとうございます。もう一つ質問です。これはマイケルさんにお聞きしたいのですが、患者までの距離によって装置の要件は変わるのでしょうか。例えば、他家細胞治療製品において、マスターセルバンクに近い段階と、患者に近い段階とでは、要件の考え方はどう変わりますか。
マイケル・キンジー： 要件に関して言えば、大きな違いはないと考えています。システムは本来果たすべき役割を果たす必要があり、その要件がすべてを定義します。ここで重要なのはリスクベースのアプローチです。患者に近い段階であれば、スポンサーである顧客が患者の安全性と有効性を確保するために提供できる緩和策は限られてきます。例えば、上流工程で白血球アフェレーシスパックを扱う場合、充填・仕上げ工程に至るまでに多くのプロセスを経ます。しかし、アフェレーシス装置に接続して患者から採取するその工程の要件は非常に厳格であり、安全性も極めて高いレベルが求められます。
顧客の製造プロセスを考慮し、自社のシステムがその中でどのような役割を果たすのかを考える必要があります。どの工程や段階に組み込まれるのか。また、下流工程に複数の洗浄ステップがある場合、そこで不純物が混入しても、患者への投与前に除去される可能性があるのか。つまり、リスクベースのアプローチで考えることが重要です。
リチャード・グラント： そうですね。補足すると、システムの要件を策定する際には、その装置がどこで運用されるのかを把握しておく必要があります。細胞処理プロセスには時間的な制約が多く存在します。「この工程は50分以内に完了しなければならない」「DMSOを使用するため、10分以内に除去する必要がある」といった要件は、技術がどこで使われ、どのような細胞や試薬が使用されるかを想定して策定されます。つまり、装置の設置場所や用途に合わせて要件をカスタマイズするということです。要件定義の段階でその点を理解し、技術の導入環境に最適化させることが不可欠です。
マイケル・キンジー： それが「意図された使用目的（インテンデッド・ユース）」につながります。もし顧客が設計意図とは異なる使い方をした場合、医療機器の分野では「適応外使用（オフラベル使用）」とみなされます。誤った使用や意図された用途から逸脱した運用が行われた場合、保証請求などに対して、メーカー側には正当性を主張する根拠が生まれます。
マデリン・サン・オンジュ： ありがとうございます。最後にいくつか質問をさせていただきます。2部構成の質問です。1つ目は、新しい装置や製品開発のための資金調達は大きな課題であるという点です。小規模な企業の場合、投資家が細胞・遺伝子治療装置の市場機会を十分に理解していないことがあります。何かアドバイスはありますか？初期段階のクライアントを支援する際、私たちがまず整理をお手伝いするのはピッチデッキ（事業計画書）です。先ほども触れましたが、解決しようとしている課題を明確にすることが重要です。非常に優れた技術であっても、「解決策はあるが、解決すべき課題が不明確」というケースをよく目にします。特定のプロセスや単位操作をどのように改善できるのか、その裏付けとなるデータが初期段階であってもあれば、それを提示して説得力のあるストーリーを描くことが極めて重要です。
もう1点、過去1年半の経済状況を考えると、細胞・遺伝子治療分野に投資している投資家は、現在ではかなり洗練されており、この分野に精通している傾向があります。そのため、やはりストーリーをしっかりと練り上げる必要があり、彼らは専門的な議論を求めてきます。もし現在やり取りしている投資家がそうでない場合は、細胞・遺伝子治療分野で現在活発に活動しており、あなたの提案を理解できる投資家を探すのが一つの手かもしれません。マイケルやリチャード、何か付け加えることはありますか？
リチャード・グラント： そうですね。ロブやアンソニー・デイヴィスとこの件について議論したことがありますが、彼らは医薬品製造に特化した投資家というよりは、市場の動向に敏感なベンチャーキャピタリストとつながりを持っています。市場を理解し、投資意欲のある層は確実に存在します。この分野に精通した経験豊富な投資家は存在するため、そうした層にアプローチする道はあります。ピッチデッキを洗練させれば、可能性は広がるはずです。
マイケル・キンジー： その技術が新規であり、既存の市場製品よりも優れていることを証明できれば、説得力は増すでしょう。ただし、投資家が求める18〜24ヶ月という投資回収期間の目標は、技術に対する深い理解がなければ現実的ではないかもしれません。しかし、その投資がコスト削減や、より優れた治療法の提供につながるものであれば話は別です。現在は希少疾患が中心で患者数は比較的少ないですが、鎌状赤血球症のように米国だけでも10万人以上の患者がいるケースもあります。さらにパーキンソン病のように、米国で100万人、世界で1,000万人という患者数を抱える疾患もあり、高齢化に伴いその数は増加しています。そうした将来を見据えた展望こそが、ピッチデッキをより魅力的なものにするはずです。
マデリン・サン・オンジュ： 最後にもう一つ、寄せられた質問にお答えします。「細胞株樹立装置において、cGMPは関連しますか？」という質問です。
リチャード・グラント： 良い質問ですね。質問の続きには「すべてのプロセスは、当初はGMP準拠ではなかった」とありました。これは、細胞製造プロセスで使用されるヒト血清アルブミンなどの成分にも当てはまります。これらは開発当初、cGMP要件下にはありませんでした。業界では、ウシ血清アルブミンをGMP準拠のヒト血清アルブミンに置き換えることで対応しています。もし過去に非GMP装置で細胞株を樹立したとしても、最終的にはその細胞株をGMP対応にする必要があるでしょう。
では、どうすればよいのでしょうか。純粋で汚染のない細胞株であれば、いずれ誰かが「これはGMPプロセスで使用可能だ」と判断する時が来ます。つまり、ある時点で劇的な変更を行うのではなく、進化の過程で対応していくのが現実的でしょう。非常に鋭い質問ですね。
マイケル・キンジー： FDAのガイダンスの多くは「これが現在の我々の考えである」という言葉で始まります。つまり、知見が深まるにつれて変更される可能性があるということです。初期には有効だった手法でも、安全性や有効性に問題が見つかれば見直されます。cGMPはこれまで様々な業界で機能してきた実績があります。規制の動向を先取りし続けることも、この分野では重要な戦略の一つです。
閉会の挨拶
オリバー・ボール： お時間の都合上、ここで締めくくらせていただきます。非常に活発な質疑応答で、すべてのご質問にお答えしきれなかったのが心残りですが、個別の質問がございましたら、お気軽にお問い合わせください。直接お話しさせていただきます。
リチャード・グラント： そうですね。未回答のご質問については、後ほど回答をまとめてお送りすることも可能です。
オリバー・ボール： 承知いたしました。それでは最後に、本ウェビナーのオンデマンド配信についてお知らせします。後日、弊社ウェブサイトにてアーカイブを公開し、アクセス方法をメールでお送りしますので、ぜひ同僚の皆様と共有してください。本日はご参加いただきありがとうございました。今後も「Unbridled Excellence」ウェビナーを順次開催予定ですので、ぜひご期待ください。ありがとうございました。
リチャード・グラント： 皆さん、ありがとうございました。